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这篇综述深入探讨了胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤微环境（TME）中代谢串扰的核心作用，揭示了癌细胞与间质细胞（如CAFs、TAMs）通过交换代谢物（如乳酸、核苷酸、脂质）协同促进肿瘤生长、免疫逃逸和化疗抵抗的机制，并提出了靶向关键代谢节点（如LDH、MCT1/4、ACSS2）的治疗潜力。
胰腺癌重塑TME以促进肿瘤进展
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种预后极差的侵袭性恶性肿瘤，其高死亡率与诊断延迟、早期转移和治疗抵抗密切相关。研究表明，PDAC细胞通过改变肿瘤微环境（TME）支持其恶性行为。TME中的多种间质细胞，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等，通过代谢串扰——即癌细胞与间质细胞间的代谢物交换——促进PDAC进展。
代谢共生助力肿瘤在营养匮乏的TME中生长
PDAC肿瘤血管化不良导致缺氧、营养缺乏和酸性环境。代谢共生指PDAC细胞与间质细胞通过交换代谢物实现互利：
- 乳酸双向调控：PDAC细胞通过KRAS突变和HIF-1α稳定化增强有氧糖酵解，分泌乳酸促进CAFs分化（图1A）。乳酸通过TET酶介导的DNA去甲基化激活CAF标志基因。反之，CAF提供的乙酸通过ACSS2促进PDAC组蛋白乙酰化，上调多胺合成（图1B）。
- 脂质捐赠：PDAC细胞通过BMP2诱导CAFs分化为脂质富集亚型，后者通过ABCA8A转运脂质供PDAC细胞利用（图1C）。
- 氨基酸与核苷酸交换：CAFs通过巨胞饮和自噬回收氨基酸（如谷氨酰胺、丙氨酸）供给PDAC（图1D）。TAMs和CAFs分泌的核苷酸通过补救途径支持PDAC增殖和化疗抵抗。
代谢串扰与促肿瘤免疫细胞的共谋
PDAC细胞通过代谢物调控免疫抑制性细胞功能：
- 乳酸驱动免疫抑制：乳酸通过HIF-1α和组蛋白乳酰化促进TAMs的M2极化（图2E），并通过GPR81-mTOR-STAT3通路激活MDSCs。
- 核苷酸信号：PDAC分泌的UDP通过P2Y6受体招募TAMs并增强其免疫抑制活性（图2C）。
- 色氨酸代谢：PDAC细胞和施万细胞产生的犬尿氨酸通过AHR-FOXP3轴诱导Treg分化（图2B）。
代谢竞争抑制抗肿瘤免疫
PDAC细胞与TILs竞争关键营养物质：
- 营养剥夺：PDAC和间质细胞耗竭TME中的葡萄糖、精氨酸、维生素B6等，抑制CD8+ T细胞和NK细胞功能（图3A）。
- 代谢物毒性：乳酸通过NADH过载破坏T细胞氧化代谢（图3E）；2-羟基戊二酸（2-HG）干扰TET酶活性；腺苷通过A2AR信号抑制T细胞活化（图3G）。
靶向代谢串扰的治疗策略
- 乳酸通路：抑制LDH或MCT1/4（如AZD3965）可增强化疗和免疫疗效，但需注意骨骼肌毒性。
- 脂代谢：ACSS2抑制剂（如MTB-9655）阻断CAF提供的乙酸，削弱PDAC表观遗传调控。
- 核苷酸代谢：联合靶向DHODH（如布雷喹那）和ENT1可克服PDAC的核苷酸补偿机制。
- 免疫代谢：IDO1抑制剂和AHR拮抗剂（如BAY2416964）逆转犬尿氨酸介导的免疫抑制。
未来挑战
人类PDAC的高度异质性和临床前模型的局限性仍是转化研究的障碍。空间多组学和类器官共培养等新技术将助力揭示代谢串扰的临床相关性，为开发联合疗法提供依据。
