HBV通过PI3K/AKT/mTOR-c-Myc轴上调TNNT1表达促进EMT和肝纤维化的机制研究

慢性HBV感染是肝细胞癌（HCC）的重要诱因，但其诱导上皮-间质转化（EMT）和肝纤维化的分子机制尚不明确。本研究聚焦肌钙蛋白T1（TNNT1）在HBV相关HCC中的作用，发现HBV通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进c-Myc介导的TNNT1表达，进而驱动EMT（Cyclin D1、Vimentin上调，E-cadherin下调）和肝纤维化（α-SMA升高）。通过构建AAV-HBV小鼠模型和肝特异性TNNT1敲除实验，证实TNNT1缺失可逆转上述病理过程，为HBV-HCC治疗提供了新靶点。

　　

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球肝细胞癌（HCC）的主要诱因，但其驱动肝癌进展的分子机制仍存在关键空白。尤其令人困惑的是，HBV如何通过调控宿主基因诱导上皮-间质转化（EMT）和肝纤维化——这两个HCC发生的关键病理过程。武汉大学的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，首次揭示了肌钙蛋白T1（TNNT1）作为HBV-PI3K/AKT/mTOR-c-Myc轴下游效应分子的重要作用，为破解这一谜题提供了全新视角。

研究采用多维度技术手段：通过HBV感染细胞模型（HepG2-NTCP/Huh7-NTCP）和AAV-HBV1.3小鼠模型模拟病毒持续感染；利用CRISPR-Cas9构建TNNT1敲除细胞系；采用qPCR、Western blot和免疫组化分析基因表达；通过Transwell和CCK-8实验评估EMT和增殖能力；结合抑制剂实验验证PI3K/AKT/mTOR通路作用。

TNNT1表达在HBV感染和复制细胞模型中增强
在HBV阳性HCC组织、HBV感染细胞模型及AAV-HBV小鼠肝脏中，TNNT1表达显著上调。机制研究表明，HBV通过PI3K/AKT/mTOR信号通路激活转录因子c-Myc，后者直接结合TNNT1启动子驱动其转录。

TNNT1介导HBV诱导的EMT和肝纤维化
功能实验显示，TNNT1缺失可逆转HBV诱导的EMT标志物变化（Cyclin D1⁺、Vimentin⁺、E-cadherin^-）和肝纤维化标志物α-SMA表达。小鼠模型中，肝特异性TNNT1敲除显著减轻AAV-HBV诱导的胶原沉积和EMT进程。

讨论与意义
该研究首次阐明HBV-TNNT1轴通过“病毒-宿主互作”促进HCC进展的分子机制：HBV劫持PI3K/AKT/mTOR-c-Myc通路激活TNNT1，进而重塑细胞骨架（通过调控肌动蛋白结合能力）和微环境（通过激活肝星状细胞）。这一发现不仅解释了为何HBV感染者的肝纤维化进展速度显著快于其他病因，还为开发靶向TNNT1的精准治疗策略提供了理论依据。作者Yuchen Xia团队指出，针对该通路的抑制剂（如mTOR抑制剂雷帕霉素）联合TNNT1基因干预可能成为阻断HBV-HCC进程的新方案。

研究创新性体现在三方面：1）发现TNNT1在非肌肉组织中的病理功能；2）揭示c-Myc调控TNNT1的全新转录机制；3）建立AAV-HBV模型与基因编辑技术的联合研究范式。未来研究可进一步探索TNNT1在HBVcccDNA表观遗传调控中的作用，以及其作为HCC液体活检标志物的潜力。