姜黄素通过调控Rac1/NF-κB/HPSE通路减轻LPS诱导的肺泡上皮糖萼损伤

【编辑推荐】本研究针对急性肺损伤(ALI)中肺泡上皮糖萼损伤的防治难题，首次揭示天然化合物姜黄素(CUR)通过抑制Rac1/NF-κB/HPSE信号轴，显著降低脂多糖(LPS)诱导的硫酸乙酰肝素(HS)降解和炎症因子释放，在细胞(20μM预处理)和动物模型(200mg/kg给药)中均证实其保护肺泡-毛细血管屏障功能，为ALI/ARDS治疗提供新靶点策略。

　　

肺泡上皮糖萼作为肺部防御的第一道防线，其损伤与急性肺损伤(ALI)的发生发展密切相关。脂多糖(LPS)等病原体相关分子模式可通过激活炎症级联反应，导致糖萼主要成分硫酸乙酰肝素(HS)的异常降解，进而破坏肺泡-毛细血管屏障功能。尽管血管内皮糖萼的研究已取得进展，但肺泡上皮糖萼的保护机制仍是未被充分探索的领域。更棘手的是，目前临床对ALI及其严重形式——急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗仍以支持疗法为主，缺乏特异性靶向药物，相关死亡率高达46.1%。

昆明医科大学的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究中，创新性地聚焦于天然化合物姜黄素的肺保护机制。研究人员采用体外A549肺泡上皮细胞模型(10μg/mL LPS刺激24小时)和体内小鼠ALI模型(5mg/kg LPS诱导)，结合分子生物学技术，首次阐明姜黄素通过调控Rac1/NF-κB/HPSE通路减轻糖萼损伤的具体机制。关键实验技术包括：免疫荧光和Western blot检测糖萼组分HS和SDC-1表达；qPCR和ELISA分析炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α水平；特异性抑制剂(NSC23766抑制Rac1、BAY11-7082抑制NF-κB)验证信号通路；动物模型评估肺组织病理变化和屏障功能。

Dose-dependent degradation of the glycocalyx following LPS exposure
研究发现LPS呈剂量依赖性(5-20μg/mL)破坏肺泡上皮糖萼，显著降低HS表达。20μM姜黄素预处理2小时可逆转这种损伤，同时抑制HPSE的过度激活。

Curcumin alleviates LPS-induced glycocalyx damage via HPSE regulation
机制研究表明，姜黄素通过下调Rac1表达阻断NF-κB核转位，进而抑制HPSE转录。当使用Rac1激活剂ML-099时，姜黄素的保护作用被抵消，证实Rac1是该通路的关键调控点。

In vivo protection against LPS-induced lung injury
动物实验显示，200mg/kg姜黄素处理显著减轻LPS诱导的肺水肿和炎症浸润，降低支气管肺泡灌洗液中炎症因子水平，同时维持SDC-1的膜定位完整性。

Discussions
该研究突破性地将肺泡上皮糖萼损伤与Rac1/NF-κB/HPSE通路联系起来，拓展了对ALI发病机制的认知。特别值得注意的是，姜黄素作为膳食补充剂具有良好安全性，其多靶点作用特点（同时抑制炎症反应和保护糖萼结构）为开发ALI/ARDS的协同治疗策略提供新思路。

Conclusion
研究证实姜黄素通过"Rac1-NF-κB-HPSE"轴减轻LPS诱导的糖萼损伤，这种新型机制不仅深化了对天然化合物药理作用的理解，更为重要的是，为临床转化提供了明确的作用靶点和剂量参考。未来研究可进一步优化姜黄素的给药方式，探索其与其他抗炎药物的协同效应。