AKT-USP15信号轴调控MPP+诱导的帕金森病模型中自噬的分子机制

本研究针对帕金森病（PD）中蛋白稳态失衡的核心问题，揭示了AKT通过磷酸化修饰调控去泛素化酶USP15的核质转位，进而恢复自噬水平的新机制。研究人员利用MPP+诱导的SN4741细胞模型，发现USP15的亚细胞定位动态变化直接影响自噬功能，为靶向ALP（自噬-溶酶体途径）的PD治疗策略提供了理论依据。该成果发表于《Cellular Signalling》，为神经退行性疾病的干预开辟了新视角。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为第二大神经退行性疾病，全球约1%的60岁以上人群深受其害。患者大脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失，导致震颤、运动迟缓等典型症状。尽管病因复杂，但异常蛋白聚集和清除系统失灵被公认为关键病理机制。其中，自噬-溶酶体途径（ALP）和泛素-蛋白酶体系统（UPS）的功能障碍，使得α-突触核蛋白等毒性蛋白堆积成路易小体。近年来，去泛素化酶（DUBs）在调控蛋白稳态中的作用备受关注，但USP15这一关键DUB在PD中的上游调控机制仍是未解之谜。

贵州医科大学附属医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，首次揭示了蛋白激酶B（AKT）通过磷酸化USP15调控其亚细胞定位，进而影响自噬活性的分子通路。研究人员采用MPP⁺（1-甲基-4-苯基吡啶离子）处理的SN4741多巴胺能细胞系模拟PD病理，结合免疫荧光共定位、蛋白质印迹（Western blot）和磷酸化抗体特异性检测等技术，系统解析了AKT-USP15信号轴的作用机制。

USP15在MPP⁺介导的细胞功能抑制中起关键作用
实验发现，200 μM MPP⁺处理虽未改变USP15总蛋白量，但引起其从核内向胞质转位。通过构建USP15磷酸化位点突变体，证实AKT介导的Ser⁷²⁶磷酸化是转位触发因素。

AKT-USP15轴调控自噬流
使用AKT激活剂SC79处理可显著增强USP15胞质定位，同时提升自噬标志物LC3-II/LC3-I比值并降低p62水平。相反，AKT抑制剂MK2206或USP15敲减均导致自噬流阻滞，证明该通路对维持自噬稳态不可或缺。

讨论与意义
该研究阐明了PD中USP15功能受AKT磷酸化动态调控的精确机制：磷酸化后的USP15从核内转移至胞质，通过去泛素化作用解除对自噬相关蛋白的抑制，从而挽救MPP⁺诱导的自噬缺陷。这一发现不仅填补了USP15上游调控的知识空白，更提出了靶向AKT-USP15轴增强自噬清除毒性蛋白的治疗新策略。鉴于自噬障碍普遍存在于阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病中，该机制可能具有更广泛的病理生理意义。

研究团队特别指出，USP15对帕金森蛋白（Parkin）的拮抗作用提示其可能参与线粒体质量控制。未来研究需进一步验证该通路在动物模型中的效果，并探索小分子调节剂在转化医学中的应用潜力。这项工作为开发基于蛋白稳态调控的神经保护药物提供了重要靶点。