LINC02593通过COP1介导的p53降解抑制细胞衰老促进宫颈癌进展

推荐 为解决宫颈癌（CC）治疗难题，四川大学华西医院研究人员开展lncRNA功能研究，发现LINC02593在CC组织中高表达，通过结合COP1和p53促进p53泛素化降解，抑制p21表达阻滞细胞衰老并加速肿瘤生长。该研究揭示了lncRNA调控细胞衰老的新机制，为靶向CC治疗提供潜在靶点。

　　

论文解读
宫颈癌（cervical carcinoma, CC）作为全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，其发病率在发展中国家尤为显著^[1,2]。高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomaviruses, HPV）感染是CC的主要致病因素，但HPV疫苗的高成本限制了其广泛预防效果^[3]。目前研究聚焦于激活癌细胞内源性衰老通路作为替代治疗策略，其中细胞衰老（cellular senescence）通过诱导永久性细胞周期阻滞抑制肿瘤进展^[8]。然而，CC中调控细胞衰老的上游机制尚未完全阐明。

长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）在癌症标志物调控中发挥重要作用，包括调控复制永生性、侵袭转移及血管生成^[25-28]。已有研究表明lncRNAs可通过多种模式参与细胞衰老调控，例如NEAT1通过抑制CDKN2A表达延缓衰老^[29]，而LINC02593在CC中的功能尚未明确。四川大学华西医院研究人员通过lncRNA测序发现，LINC02593在诱导衰老的宫颈鳞状细胞癌（cervical squamous cell carcinoma, CSCC）细胞SiHa中显著下调，而在CC组织中高表达。

研究团队采用doxorubicin诱导CSCC细胞衰老模型，发现LINC02593敲低显著诱导细胞衰老表型，表现为SA-β-gal活性增强、p21表达上调及细胞增殖抑制；反之，LINC02593过表达则抑制doxorubicin诱导的衰老效应^[Abstract]。机制研究表明，LINC02593作为支架蛋白（scaffold）连接COP1的卷曲螺旋结构域与p53的C端结构域，增强p53与E3泛素连接酶COP1的亲和力，促进p53泛素化降解，进而抑制p21表达阻滞细胞衰老^[Abstract]。

关键实验技术包括：

1. lncRNA高通量测序分析LINC02593在衰老CSCC细胞中的表达变化
2. RNA干扰（siRNA）和过表达载体构建验证LINC02593功能
3. Co-immunoprecipitation（Co-IP）和免疫荧光共定位分析LINC02593与COP1/p53的相互作用
4. SA-β-gal染色及p21/Western blot检测细胞衰老表型

研究结论表明，LINC02593通过COP1介导的p53降解抑制细胞衰老，维持CC细胞的恶性增殖能力。该发现揭示了lncRNA调控细胞衰老的新机制，为靶向CC治疗提供了潜在干预靶点。研究结果发表于《Cellular Signalling》，对理解CC进展机制及开发新型治疗策略具有重要意义。