综述：阿尔茨海默病新兴血液生物标志物：蛋白质组学视角

这篇综述系统梳理了基于质谱（MS）和超敏免疫分析技术（如Simoa?）的血液生物标志物在阿尔茨海默病（AD）早期诊断中的突破性进展，重点探讨了Aβ42/Aβ40比值、磷酸化tau蛋白（p-tau181/p-tau217）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等标志物的临床价值，提出通过多组学整合与机器学习（ML）模型可将诊断准确率提升至80%以上，为AD的精准防控提供了新范式。

　　

蛋白质组学在疾病诊断与预后中的角色

蛋白质组学技术通过高分辨率质谱（MS）和超敏免疫分析实现了对阿尔茨海默病（AD）关键蛋白的精准检测。血浆中Aβ₄₂/Aβ₄₀比值的降低与脑内淀粉样斑块沉积显著相关，而磷酸化tau蛋白（p-tau₁₈₁和p-tau₂₁₇）的升高则能特异性反映神经原纤维缠结病理。

血液蛋白质组与衰老的关联

衰老伴随蛋白质稳态失衡，外周血中炎症因子（如YKL-40）和神经损伤标志物（如NfL）的积累可加速认知衰退。研究发现，AD患者的血液蛋白质组呈现独特的“衰老加速”特征，其中补体通路激活和线粒体功能障碍尤为突出。

单标志物与多模态策略的博弈

单一标志物如Aβ₄₂/Aβ₄₀（AUC 0.85-0.90）或p-tau₂₁₇（AUC 0.89）虽具诊断潜力，但易受血管疾病等共病干扰。整合APOE ε4基因型、简易认知量表和神经影像的机器学习模型（如随机森林）将区分 preclinical AD 与正常衰老的准确率提升至80%以上。

技术革新与临床转化瓶颈

Simoa?和PEA等超敏技术已将检测限推进至飞摩尔级，但样本采集管差异（如EDTA vs肝素）可导致20%的检测波动。未来需建立跨种族验证队列（如纳入亚洲人群），并通过FDA/LDT双轨审批推动临床落地。

结论与展望

血液蛋白质组学为AD早期筛查提供了可扩展的解决方案，但需联合基因组学和代谢组学构建多维度预测体系。研究者呼吁成立国际联盟以标准化检测流程，最终实现从“症状后干预”到“病理前阻断”的诊疗范式转变。