乳酸介导的组蛋白乳酰化：揭示BCG疫苗接种诱导先天免疫记忆的新机制

为解决先天免疫缺乏记忆特性的传统认知局限，Ziogas团队通过BCG疫苗接种队列研究，揭示了乳酸代谢驱动的组蛋白H3K18乳酰化(H3K18la)在重编程巨噬细胞表观遗传和增强炎症反应中的核心作用。该研究发表于《Trends in Immunology》，证实乳酸不仅是代谢产物，更是通过p300/CBP介导的组蛋白修饰建立先天免疫记忆的关键信号分子，为疫苗开发和炎症疾病治疗提供新靶点。

　　

长期以来，免疫系统被明确划分为具有记忆特性的适应性免疫和缺乏记忆的先天免疫两大分支。然而2011年Netea团队提出的"训练免疫"(trained immunity)概念彻底颠覆了这一认知——他们发现单核细胞/巨噬细胞等先天免疫细胞在接触病原体后，能产生类似记忆的增强型炎症反应。这一现象在感染防御、疫苗接种中表现显著，但其分子机制尤其是代谢-表观遗传的偶联机制仍是未解之谜。

英国伯明翰大学Claudio Mauro团队近期在《Trends in Immunology》发表的评述文章，聚焦Ziogas等人的突破性发现。该研究通过BCG（卡介苗）疫苗接种人群队列，首次阐明乳酸代谢产物通过诱导组蛋白H3第18位赖氨酸乳酰化(H3K18la)，建立先天免疫记忆的表观遗传印记。这种新型翻译后修饰(PTM)由代谢酶LDH（乳酸脱氢酶）和表观调控因子p300/CBP协同催化，在染色质开放区域（如IL1B启动子和增强子eRNA）形成持久性表观遗传标记，从而赋予巨噬细胞"记忆"能力——当再次遭遇病原体时，能快速启动TNF-α、IL-6等炎症因子风暴。

研究采用多组学联用策略：对BCG接种者外周血单个核细胞(PBMCs)进行RNA-seq和ChIP-seq分析，结合体外BCG训练巨噬细胞模型，通过LDH抑制剂阻断乳酸生成验证功能。关键发现包括：

乳酸代谢与表观遗传重编程
BCG激活的巨噬细胞表现出持续6天的乳酸水平升高，这与IL-1β、IL-6等基因转录增强显著相关。ChIP-seq显示H3K18la富集于免疫相关基因调控区，这种修饰依赖p300/CBP的催化活性。

跨物种保守的免疫记忆机制
在β-葡聚糖和白色念珠菌感染模型中，Cai等证实外源乳酸同样能通过促进H3K18la诱导训练免疫，说明该机制具有普适性。但BCG与LPS（脂多糖）虽均升高乳酸，却分别诱导免疫增强或耐受，提示刺激物特异性表观遗传编码的存在。

系统性的代谢-免疫轴调控
BCG疫苗接种通过骨髓造血干细胞(Lin^-Sca-1⁺c-Kit⁺)扩增维持髓系细胞再生能力，这种远隔效应同样依赖乳酸-p300轴，揭示训练免疫具有器官间通讯特性。

这项研究将代谢物乳酸从单纯的"能量货币"提升为决定免疫命运的调控分子，其双刃剑特性（促炎与免疫抑制）取决于微环境背景。临床转化方面，靶向LDH-p300-H3K18la轴可能增强疫苗效力，或改善肿瘤免疫治疗中巨噬细胞功能。但遗留问题如乳酰化与乙酰化/甲基化的动态竞争、潜伏性结核感染中类似机制的作用等，仍需深入探索。

正如作者强调，该发现为"代谢检查点"(metabolic checkpoint)理论提供直接证据——免疫细胞通过重编程代谢通路，在表观遗传层面"刻录"环境刺激记忆。这种机制不仅解释BCG疫苗的广谱保护效应，更为设计新一代"代谢-表观遗传"联合免疫干预策略奠定基础。随着乳酸修饰组学技术的发展，未来或可实现对先天免疫记忆的精确编辑，从而在感染、肿瘤及自身免疫性疾病领域开辟全新治疗范式。