益生菌联合非SSRI类抗抑郁药通过降低异戊酸水平发挥协同抗抑郁作用：一项随机临床试验的二次分析

推荐：本研究针对肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)在抑郁症治疗中的作用机制，通过随机双盲对照试验探究益生菌(R0052/R0175)与不同类型抗抑郁药联用对粪便SCFAs的影响。研究发现益生菌联合非SSRI类抗抑郁药可显著降低异戊酸(C5i)水平，且C5i降低程度与抑郁症状改善呈正相关，为靶向肠道菌群-脑轴(MGBA)的个性化抗抑郁策略提供了新依据。

　　

论文解读
抑郁症作为全球第三大致残原因，其治疗面临重大挑战。传统"单胺假说"主导的抗抑郁药存在30-50%的无应答率，而近年研究发现肠道菌群失调(dysbiosis)与抑郁症密切相关。特别是肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸(SCFAs)，包括乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸(C4n)等，能通过菌群-肠-脑轴(Microbiota-Gut-Brain Axis, MGBA)影响大脑功能。其中分支短链脂肪酸(BCFAs)如异戊酸(C5i)的研究尤为缺乏，虽有证据显示其与抑郁严重度相关，但具体机制尚不明确。与此同时，益生菌作为抗抑郁辅助疗法的效果已得到证实，但其与不同类别抗抑郁药的交互作用，特别是对SCFAs代谢的影响仍是空白。

针对这一科学问题，波兰罗兹医科大学的研究团队开展了一项创新性研究，通过对Pro-DEMET随机对照试验的二次分析，探究了特定益生菌株(Lactobacillus helveticus Rosell?-52和Bifidobacterium longum Rosell?-175)与SSRI/非SSRI类抗抑郁药联用对粪便SCFAs谱的影响。该研究采用严格的随机双盲设计，纳入65例抑郁症患者，通过气相色谱法检测干预前后粪便中7种SCFAs水平，并采用蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)评估症状变化。

关键技术方法
研究采用平行组随机双盲对照设计，干预组接受60天益生菌(R0052/R0175)或安慰剂治疗。通过气相色谱(GC)定量分析粪便SCFAs，包括主要SCFAs(C2、C3、C4n)和BCFAs(C4i、C5i)。采用MADRS和抑郁焦虑压力量表(DASS)评估精神症状，并通过Kruskal-Wallis检验和Spearman相关性分析数据。

研究结果

1. 总体SCFAs变化：益生菌干预未显著改变总体SCFAs水平或比例，效应量较小(|r|<0.2)。
2. 抗抑郁药分层分析：益生菌联合非SSRI类抗抑郁药(如SNRIs、曲唑酮)显著降低粪便C5i比例(ΔC5i%=-151×10^-2 vs 安慰剂组ΔC5i%=0，p=0.019)，效应量达|r|=0.653。而联合SSRIs或单用益生菌无此效应。
3. 症状改善相关性：在非SSRI组中，C5i降低与MADRS评分改善呈正相关(r=0.47)，而安慰剂组呈现相反趋势。
4. 多药联用影响：单药治疗比多药联用更显著降低C5i水平(p=0.015)，提示多药联用可能干扰益生菌代谢调节作用。

结论与意义
该研究首次揭示益生菌R0052/R0175可通过特异性降低粪便异戊酸水平，增强非SSRI类抗抑郁药的疗效。这一发现为"精准菌群干预"提供了重要依据：

1. 机制创新：证实C5i作为MGBA关键介质，其动态变化与抗抑郁响应相关，可能通过调节HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)或BDNF(脑源性神经营养因子)通路发挥作用。
2. 临床转化价值：提示非SSRI类药物(如SNRIs)与益生菌联用可能产生协同效应，为难治性抑郁症提供了新的联合治疗策略。
3. 方法学贡献：建立了抗抑郁药-益生菌-SCFAs的三维分析框架，未来研究可拓展至血浆SCFAs检测和宏基因组学分析。

该研究发表于《Computational and Structural Biotechnology Journal》，其创新性在于将微生物代谢产物与精神药理学交叉融合，为发展基于SCFAs生物标志物的抑郁症分型治疗开辟了新途径。