综述：重新审视 1 型糖尿病患者使用钠 - 葡萄糖协同转运蛋白抑制剂的获益与风险概况。B 部分：1 型糖尿病患者使用钠 - 葡萄糖协同转运蛋白抑制剂的风险及酮症酸中毒风险缓解策略

【编辑推荐】本综述聚焦钠 - 葡萄糖协同转运蛋白抑制剂（SGLT 抑制剂）在 1 型糖尿病（T1D）中的应用，探讨其带来的糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险，分析相关影响因素，并提出潜在的风险缓解策略，为平衡用药获益与风险提供参考。

　　

摘要

钠 - 葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂已被评估用于 1 型糖尿病（T1D）患者。尽管伴随综述（A 部分）讨论了其在 T1D 患者中的血糖和非血糖获益，但该类药物增加糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险，仍是限制其在该人群中广泛使用的障碍。DKA 是糖尿病严重且危及生命的并发症，在将该药物视为 T1D 患者血糖和并发症管理的一部分之前，需解决与 SGLT 抑制剂使用相关的额外风险。了解 SGLT 抑制剂背景下增加 DKA 风险的因素以及对一般 DKA 风险因素的认识，可能有助于制定策略，使风险与获益比可接受，从而允许在 T1D 患者中使用 SGLT 抑制剂。

引言

1 型糖尿病（T1D）是一种涉及胰腺 β 细胞破坏导致胰岛素缺乏的自身免疫性疾病。这种胰岛素缺乏使 T1D 患者易出现酮体（乙酰乙酸、β- 羟基丁酸 [β-OH] 和丙酮）的不受控产生，这一过程由胰岛素和胰高血糖素水平的失衡驱动。通常，在有葡萄糖存在的情况下，高胰岛素与胰高血糖素比率会驱动丙二酰辅酶 A 的产生，从而抑制脂肪酸氧化和随后的酮体形成。相反，当胰岛素与胰高血糖素的比率下降且发生糖原分解时，丙二酰辅酶 A 浓度降低，激活允许脂肪酸转运到线粒体进行氧化和酮体生成的蛋白质（图 1a）。

酮体生成可发生在生理和病理状态。在长时间禁食或碳水化合物（CHO）限制期间，葡萄糖可能无法满足代谢需求，导致胰岛素与胰高血糖素比率低，促进脂肪分解和酮体生成。在这些情况下，胰腺 β 细胞通过调节脂肪酸氧化和酮体形成来维持体内平衡，因此酮体水平通常保持 < 3.0 mmol/L。

T1D 和胰岛素不足可导致一种潜在的危及生命的并发症，称为糖尿病酮症酸中毒（DKA），其特征为高血糖、代谢性酸中毒和酮血症三联征。它主要发生在 T1D 患者中，高达 40% 的患者在诊断时表现为 DKA。除了新诊断的 T1D 外，常见的诱发事件是感染或重大疾病，这些会导致儿茶酚胺和皮质醇增加，导致绝对或相对胰岛素缺乏。由于胰岛素依从性不佳或胰岛素泵治疗（IPT）故障导致的胰岛素缺乏也可诱发 DKA。

DKA 的诊断确认需要进行血浆葡萄糖、pH、碳酸氢盐和酮体的生化实验室检查。不同指南的具体值有所不同，主要标准包括血浆葡萄糖 > 13.9 mmol/L、pH≤7.30、碳酸氢盐≤18 mmol/L 以及血清或尿酮体阳性。患者可能出现疲劳、恶心、呕吐和腹痛等全身症状，也可能有高血糖症状，如多尿和多饮。在更严重的情况下，可能会出现精神迟钝。体格检查时，可能存在脱水迹象，由于酮血症，可能会出现水果味和代偿性过度通气。如果用静脉输液、关注电解质异常、外源性胰岛素和处理诱发事件进行适当治疗，DKA 是一种完全可逆的疾病。

不幸的是，由于仍未完全理解的原因，DKA 的发病率似乎在增加。澳大利亚维多利亚州的本地数据显示，2003-2016 年期间，T1D 患者的 DKA 率有所上升（平均年变化百分比 [APC]+6.8%）。相比之下，维多利亚州成年 2 型糖尿病（T2D）患者的 DKA 率在 2011-2014 年期间上升（APC+38.5%），此后从 2014 年到 2016 年下降（APC-20.9%）。该研究中 T2D 患者 DKA 事件的增加与钠 - 葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂的引入同时发生，而减少可能与对 T2D 中 SGLT 抑制剂与 DKA 风险之间关联的认识增加有关。因此，关于 T2D 患者在手术前和急性不适时停止使用 SGLT 抑制剂的教育活动似乎在降低 DKA 率方面取得了成功。

如伴随综述（A 部分）所述，T1D 患者可能受益于非胰岛素辅助治疗，如 SGLT 抑制剂，以实现血糖目标并最大限度减少糖尿病相关并发症。特别是随机双盲临床试验表明，SGLT 抑制剂可改善 T1D 患者的 HbA1c 水平，增加血糖在目标范围（3.9-10 mmol/L）内的时间，并减少血糖变异性。尽管尚未在 T1D 患者中进行特定的心脏肾脏结局试验，但观察性研究和基于风险建模的研究表明，在 T2D 患者和非糖尿病患者中看到的 SGLT 抑制剂的心脏肾脏益处将扩展到 T1D 患者。然而，T1D 中 SGLT 抑制剂增加 DKA 风险导致该类药物未能在该人群中获得适应症。本综述探讨了 T1D 患者使用 SGLT 抑制剂的 DKA 风险，以及可能有助于促进该适应症批准的风险因素和缓解策略。

章节片段

DKA

SGLT 抑制剂治疗与 DKA 风险增加相关，这可能在无高血糖的情况下发生。已提出多种病理机制（图 1b）。首先，在 T1D 患者开始使用 SGLT 抑制剂时，有时建议减少胰岛素剂量以最大限度减少低血糖风险。因此，胰岛素剂量的过度减少可能易导致酮体生成，如下所述。其次，SGLT

与 DKA 风险增加相关的因素

更好地了解可能预测 T1D 患者使用 SGLT 抑制剂治疗时 DKA 风险的因素，可能有助于更安全地选择治疗患者。这些因素可大致分为六类（表 3）。

SGLT 抑制剂治疗背景下的 DKA 风险缓解策略

目前，对于使用 SGLT 抑制剂的 T1D 患者，尚无经过验证的 DKA 风险缓解策略。文献中提出的方法包括适当的患者选择、全面的患者和临床医生教育、适当的胰岛素剂量调整和酮体监测（表 4）。最近还研究了辅助治疗以减轻酮症风险的有用性。

结论

由于不可接受的 DKA 风险增加，目前 T1D 患者中 SGLT 抑制剂治疗的使用受到限制。了解与 DKA 风险增加相关的风险因素可能有助于适当选择治疗患者。这些风险因素包括人口统计学因素、糖尿病相关因素、生化因素、合并症、生活方式因素和依从性因素。将 DKA 风险缓解与 SGLT 抑制剂治疗相结合可能是一种潜在策略，以允许

CRediT 作者贡献声明

Jennifer Ngan：写作 - 评审与编辑，写作 - 原始草案。David N O’Neal：写作 - 评审与编辑。Melissa H. Lee：写作 - 评审与编辑。Yee Wen Kong：写作 - 评审与编辑。Richard J. MacIsaac：写作 - 评审与编辑，监督。

资金

本综述未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定资助。

利益冲突声明

作者声明了以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益 / 个人关系：RM 报告称，与本文所报告的工作无直接利益冲突。然而，他已从诺和诺德、赛诺菲、美敦力、丽贝卡?库珀医学研究基金会、圣文森特研究基金会、青少年糖尿病研究基金会、格雷创新公司、澳大利亚糖尿病研究信托 / 计划和国家获得研究资助。