综述：乙酰-DL-亮氨酸及其L-对映体在后颅窝综合征中的治疗潜力：机制见解

这篇综述深入探讨了乙酰-DL-亮氨酸（ADLL）及其活性L-对映体（NALL）在后颅窝综合征（PFS）中的治疗潜力。文章系统梳理了其多靶点作用机制，包括神经元膜稳定、能量代谢增强（如PDH激活）、抗氧化（SOD2上调）、抗炎（IL-1β/NF-κB抑制）及多巴胺能调节（DAT结合增加），为这一难治性术后并发症提供了新的干预思路。

　　

摘要

后颅窝综合征（PFS）是儿童后颅窝肿瘤切除术后常见的严重并发症，表现为迟发性缄默、共济失调和情绪不稳，发病率达25-29%。其病理机制涉及齿状核-丘脑-皮质通路（DTC）损伤和Guillain-Mollaret三角（GMT）功能障碍。目前治疗以康复训练为主，但药物干预效果有限。乙酰-DL-亮氨酸（ADLL）及其L-对映体N-乙酰-L-亮氨酸（NALL）因具有神经稳定、代谢调节和抗炎等多重作用，成为潜在治疗候选。

引言

PFS又称小脑性缄默综合征（CMS），多见于髓母细胞瘤术后儿童。症状通常在术后1-3天出现，可持续数月甚至数年。根据严重程度可分为完全缄默型（I型）和言语减少型（II型）。手术入路选择（如经蚓部vs经小脑延髓裂）和肿瘤位置（中线/蚓部）显著影响发病率。

病理生理学

PFS的核心机制是DTC通路损伤导致小脑-大脑皮层通讯中断。扩散张量成像（DTI）显示下橄榄核微结构异常（平均扩散率增加、各向异性分数改变），提示GMT功能障碍参与运动与言语协调障碍。

现有治疗策略

非药物管理：包括前庭康复训练（改善平衡）、言语治疗（针对缄默症）及经颅神经调控技术（如Brainport?）。
药物干预：

• GABA能调节：唑吡坦通过激活皮质-纹状体-苍白球-丘脑通路改善症状
• 多巴胺能药物：溴隐亭通过D2受体激动增强皮层兴奋性
• 实验性治疗：抗TNF-α药物依那西普在创伤性脑损伤（TBI）中显示神经保护作用

乙酰化亮氨酸衍生物

ADLL自1957年起用于眩晕治疗，其L-对映体NALL因立体选择性展现出更强疗效。药代动力学差异显著：NALL通过单羧酸转运体1（MCT1）吸收，但易被肠道/肝脏酰酶降解；而D-对映体NADL因代谢缓慢导致系统暴露量高25倍。临床研究显示，NALL在尼曼匹克病C型（NPC）的III期试验中使共济失调评分（SARA）改善1.28分，2024年获FDA批准上市（商品名Aqneursa?）。

作用机制

神经元稳定：在单侧迷路切除（UL）模型中，ADLL将异常膜电位（<-65mV或>-60mV）恢复至生理范围，该效应在深部小脑核团中可能类似。
能量代谢：通过激活丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）促进乙酰辅酶A生成，增强三羧酸循环（TCA）通量，提升ATP产量。
抗氧化：NALL特异性上调超氧化物歧化酶2（SOD2），减少活性氧（ROS）对线粒体的损伤。
抗炎：在TBI模型中降低IL-1β/IFN-β，上调SOCS3。
多巴胺能调节：长期给药增加纹状体多巴胺转运体（DAT）结合率，可能通过抑制黑质网状部（SNpr）-苍白球内侧部（GPi）复合体增强丘脑皮层驱动。

临床转化前景

静脉用NALL制剂可规避首过效应，适合围手术期应用。术前给药可能通过增强神经元代谢储备（提升ATP/减少乳酸）减轻手术创伤。与现有康复手段联用有望形成"药物-训练"协同模式。未来需开展针对PFS的随机对照试验（RCT），重点评估其对眼动异常（如中枢性眼震）的改善效果。

结语

NALL通过多靶点作用覆盖PFS的病理核心环节，其立体选择性优势为精准治疗提供可能。从眩晕适应症到NPC的获批，该化合物的临床转化路径为PFS治疗开辟了新赛道，但需警惕儿童群体的长期安全性评估。