邻苯二甲酸二丁酯(DBP)通过抑制Wnt/β-catenin通路与诱导氧化损伤干扰胎盘发育的分子机制

本研究针对孕期邻苯二甲酸酯(PAEs)暴露影响胎盘发育的机制空白，通过人群队列、动物模型和细胞实验三层次研究，首次揭示邻苯二甲酸二丁酯(DBP)通过下调SATB1/β-catenin表达抑制Wnt通路活性，同时升高SOD、MDA等氧化应激指标，导致胎盘血管形成障碍和胎儿生长受限。该研究为DBP的生殖毒性提供了新证据，发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。

　　

研究背景
塑料增塑剂邻苯二甲酸酯(PAEs)作为典型环境内分泌干扰物，广泛存在于日用品和医疗产品中，全球年产量超180亿磅。其中邻苯二甲酸二丁酯(DBP)在孕妇尿液中检出浓度最高，但其对胎盘发育的影响机制尚未阐明。胎盘作为母胎界面的关键器官，其异常发育可导致胎儿生长受限、早产等严重后果。既往研究多聚焦于DEHP等PAEs亚型，而Wnt/β-catenin通路在胎盘血管形成和滋养细胞分化中的核心作用与DBP暴露的关联仍是未解之谜。

研究设计与方法
遵义医科大学团队整合遵义出生队列(ZBC)中3755名孕妇的尿液和胎盘样本，建立SD大鼠模型(50/500 mg/kg/day DBP灌胃)和HTR-8/SVneo细胞模型(125/500 μmol/L DBP处理)，采用GC-MS/MS检测MBP代谢物浓度，通过RT-qPCR、Western blot分析Wnt通路关键因子(SATB1、β-catenin、GSK-3β、APC)及血管生成标志物(PLGF、VEGF)表达，结合HE染色和氧化应激指标(SOD、CAT、GSH、MDA)检测，并运用通路激动剂(SKL2001)和抑制剂(Salinomycin)进行功能验证。

研究结果

1. 人群队列分析：高暴露组(≥95百分位)孕妇胎盘SATB1、β-catenin表达较对照组降低2.3倍，GSK-3β升高1.8倍，伴随SOD活性下降和MDA含量升高。
2. 动物实验：500 mg/kg DBP组大鼠胎盘重量减少28%，胎儿体长缩短15%，胎盘血管迷路结构中滋养细胞空泡化增加，PCNA阳性细胞减少40%。
3. 细胞机制：500 μmol/L DBP使HTR-8/SVneo细胞β-catenin蛋白下调65%，添加SKL2001后可逆转此效应；氧化应激实验中，DBP组MDA含量升高3.2倍，CAT活性降低57%。

结论与意义
该研究首次阐明DBP通过双重机制损害胎盘功能：一方面通过抑制Wnt/β-catenin通路减少PLGF/VEGF分泌，阻碍胎盘血管生成；另一方面诱导氧化应激导致滋养细胞损伤。这一发现为解释PAEs所致妊娠并发症提供了新靶点，提示调控Wnt通路或可成为干预策略。研究局限性在于未考察激素干扰效应，未来需拓展低剂量长期暴露实验。论文为环境污染物生殖毒性评估提供了重要范式，对制定孕妇PAEs暴露限值具有指导价值。