烟草烟雾诱导腭裂的关键靶点与机制：多组学整合孟德尔随机化研究揭示3-磷酸-D-甘油酸与TMTC1的调控网络

为解析烟草烟雾(TS)诱发先天性腭裂(CP)的分子机制，汕头大学医学院团队通过整合代谢组学、蛋白质组学和转录组学数据，结合孟德尔随机化(MR)分析，首次发现3-磷酸-D-甘油酸(3-PG)代谢紊乱与跨膜O-甘露糖基转移酶TMTC1下调的因果关系，揭示了TS通过干扰糖胺聚糖(GAG)降解和细胞外基质(ECM)互作诱发CP的新机制，为先天畸形防控提供新靶点。

　　

烟草烟雾作为最主要的室内污染物，其含有的多环芳烃、二噁英等数千种化合物可通过胎盘屏障干扰胎儿发育。流行病学研究早已发现孕妇吸烟与新生儿腭裂(CP)发生率呈显著正相关，这种先天畸形虽不致命，但会严重影响患者的咀嚼、语言功能和生活质量。尽管已知转化生长因子α(TGFA)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)等基因可能参与CP发生，但环境暴露与遗传互作的具体机制仍是未解之谜。汕头大学医学院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，通过创新性地整合多组学技术与孟德尔随机化(MR)方法，系统揭示了烟草烟雾诱导CP的分子靶标和信号通路网络。

研究采用芬兰生物库(FinnGen)的CP基因组数据(样本编号finngen_R10_Q17_CLEFT_PALATE)和7,824例欧洲人群代谢组数据，通过两样本MR分析筛选因果代谢物；结合香烟提取物(CSE)处理的人胚胎腭间充质(HEPM)细胞多组学测序数据，运用差异表达分析、基因集变异分析(GSVA)和基于汇总数据的MR(SMR)等方法，构建了从代谢扰动到基因调控的完整证据链。

3.1. MR分析鉴定六种CP因果代谢物
通过逆方差加权(IVW)法发现甘油酸(OR=0.02)等3种保护性代谢物和熊去氧胆酸(OR=2.60)等3种风险代谢物，MR-Egger回归排除水平多效性干扰(p>0.05)，留一法验证结果稳健。

3.2. 代谢组-MR整合分析锁定3-PG
HEPM细胞代谢组显示CSE暴露导致3-磷酸-D-甘油酸(3-PG)显著下调(VIP>1)，该代谢物同时富集于甘氨酸/丝氨酸代谢和磷酸戊糖途径(PPP)，提示其可能通过影响一碳代谢和氧化应激调控腭发育。

3.3. 蛋白质组学揭示3-PG调控网络
鉴定出63个与3-PG强相关(|r|>0.9)的差异表达蛋白(DEP)，功能分析显示溶酶体腔、ECM-受体互作和胶原三螺旋结构域显著富集，其中COL2A1、COL3A1等胶原蛋白异常可能破坏腭板融合。

4.4. 转录组-MR交叉验证TMTC1关键作用
GSVA发现血小板衍生生长因子(PDGF)结合和GAG降解通路活性降低，SMR分析结合差异基因筛选鉴定出TMTC1、CYP1B1等CP相关基因。MR验证显示仅跨膜O-甘露糖基转移酶TMTC1(OR=0.81)与CP存在因果关联，其表达与3-PG水平显著正相关(r=0.903)，qPCR证实CSE可下调TMTC1表达。

这项研究首次构建了"TS暴露→TMTC1下调→GAG降解障碍→ECM/溶酶体功能异常→3-PG代谢紊乱→CP发生"的分子通路，创新性地将MR的因果推断优势与多组学的机制解析能力相结合。发现的TMTC1作为ER驻留蛋白，其缺陷可能导致钙黏蛋白O-甘露糖基化异常，进而影响细胞粘附和信号传导，这为理解环境致畸提供了新视角。尽管存在样本种族局限性和组织特异性数据不足等问题，但研究提出的生物标志物和靶点为CP的早期预警和干预策略开发奠定了理论基础，对完善公共卫生政策具有重要价值。