高血压人群中挥发性有机化合物污染物与慢性肾脏病的关联性多组学分析及潜在治疗靶点鉴定

推荐：本研究针对高血压人群慢性肾脏病(CKD)风险与环境污染物关联机制不明的科学问题，通过NHANES大数据分析16种尿液挥发性有机化合物代谢物(mVOCs)与CKD的关联，发现HMPMA(来自巴豆醛)和PGA(来自乙苯)是核心风险因子，并鉴定出CCL22、Casp3等关键靶点。研究创新性整合WQS回归、BKMR模型和网络毒理学技术，为环境污染物致肾损伤机制提供新见解。

　　

慢性肾脏病(CKD)正成为全球公共卫生的重大挑战，而高血压患者更是CKD的高危人群。令人担忧的是，日常生活中无处不在的挥发性有机化合物(VOCs)——从汽车尾气到家具建材释放的化学物质——正被越来越多研究证实与多种疾病相关。然而，这些环境污染物如何影响高血压人群的肾脏健康？其背后的分子机制是什么？能否找到早期预警标志物？这些问题长期困扰着医学界。

针对这一科学难题，北京朝阳医院等机构的研究团队在《Environmental Research》发表了开创性研究。他们巧妙利用美国国家健康与营养调查(NHANES)2011-2018年的大规模人群数据，对1159名高血压患者(代表美国3360万人口)展开多维度分析。通过整合流行病学统计、机器学习算法和分子生物学技术，不仅首次揭示了特定VOCs代谢物与高血压相关CKD的显著关联，更鉴定出关键分子靶点和信号通路，为环境致病机制研究树立了新范式。

研究采用四大关键技术：1)基于NHANES队列的横断面研究设计；2)加权分位数和回归(WQS)与贝叶斯核机回归(BKMR)等多模型联合分析；3)随机森林(RF)等机器学习算法结合SHAP解释模型；4)网络毒理学与分子对接技术。这些方法的组合应用既保证了统计效力，又实现了机制探索的深度。

研究结果呈现六大发现：

1. 人群特征分析
   通过分析1159例高血压患者(60.23%合并CKD)的基线数据，发现CKD组糖尿病患病率显著更高(51.7% vs 35.1%)，且收缩压(135.54 vs 131.06 mmHg)与特定mVOCs水平存在显著差异。

2. mVOCs与CKD的关联性
   多元逻辑回归显示HMPMA最高四分位数(Q4)使CKD风险增加3.52倍，PGA增加2.73倍。性别分层分析发现男性关联性更强(WQS模型OR=1.77)，老年群体(≥60岁)也呈现显著风险。

3. 混合暴露效应评估
   LASSO回归筛选出11个关键mVOCs，其中HMPMA、PGA、CEMA和DHBMA被确定为"核心枢纽"代谢物。BKMR模型显示这四种物质的后验包含概率(PIP)均>0.99，QGcomp模型证实其联合暴露使风险增加近2倍。

4. 机器学习预测模型
   XGBoost算法(AUC=0.684)结合SHAP分析确认HMPMA(重要性值0.107)和PGA(0.076)是预测CKD的最关键特征，并发现这些代谢物间存在协同效应。

5. 网络毒理学机制
   针对HMPMA和PGA的1420个和208个CKD相关靶点中，富集分析揭示其显著参与酪氨酸激酶活性、TNF信号通路等过程。拓扑算法鉴定出CCL22、CCR8、CASP3等核心靶点。

6. 分子相互作用验证
   分子对接显示HMPMA与CCL22(-4.1 kcal/mol)、PGA与CASP3(-6.0 kcal/mol)等靶蛋白均能自发结合，从结构生物学层面证实了这些相互作用的可行性。

这项研究的重要意义在于首次系统阐明了环境VOCs通过特定代谢产物(如HMPMA和PGA)促进高血压患者肾脏损伤的分子图谱。发现的CCL22-CCR8-CCL7炎症轴和CASP3-RENIN凋亡通路，不仅为理解环境污染物致肾机制提供新视角，更提示这些靶点可能成为未来干预的突破口。

研究也存在若干局限：横断面设计难以确定因果关系；单次尿液采样可能低估长期暴露影响；仅分析两种mVOCs的分子机制。未来需要更多纵向研究和体外实验验证。尽管如此，该成果为环境医学与肾脏病学的交叉研究树立了典范，其创新的多组学整合策略尤其值得借鉴。从公共卫生角度看，研究强调了对高危人群(如老年男性高血压患者)进行VOCs暴露监测和早期干预的必要性，为制定精准预防策略提供了科学依据。