早发性结直肠癌患者种系基因组分析揭示遗传性癌症易感综合征的分子特征及临床意义

针对早发性结直肠癌（EO-CRC）遗传易感性机制不明确的问题，意大利米兰圣拉斐尔科学研究所和尼瓜尔达大都会医院的研究团队通过多基因种系测序分析130例EO-CRC患者，发现18%携带致病/可能致病变异（PVs/LPVs），首次报道FLCN和SDHAF2基因变异与EO-CRC的关联，为扩大遗传筛查panel提供循证依据，成果发表于《ESMO Gastrointestinal Oncology》。

　　

近年来，全球早发性结直肠癌（EO-CRC）发病率呈现令人担忧的上升趋势。尽管大多数病例为散发性，但约9%-26%的年轻患者存在遗传性癌症易感综合征，其中林奇综合征（LS）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）最为常见。然而，现行指南未涵盖部分潜在致病基因，且缺乏基于临床病理特征的精准筛查策略。这一现状促使意大利米兰两家顶尖医疗机构的研究团队开展了一项突破性研究。

为解决上述问题，圣拉斐尔科学研究所和尼瓜尔达大都会医院的研究人员对2018-2025年间连续收治的130例EO-CRC患者（中位诊断年龄42岁）进行了系统性种系分析。研究采用下一代测序（NGS）和多重连接探针扩增技术（MLPA），覆盖了包括错配修复（MMR）基因、DNA损伤修复（DDR）通路基因等在内的多个癌症易感基因。

在技术方法层面，研究团队通过标准化流程收集患者外周血样本进行种系检测，同时整合电子病历记录的临床病理特征。检测结果严格遵循美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准分类，并采用Fisher精确检验分析种系变异与临床特征的关联。队列中81%患者来自圣拉斐尔医院，19%来自尼瓜尔达医院，所有患者均签署知情同意。

研究结果揭示三大关键发现：

背景与患者特征
研究证实EO-CRC患者中76%有癌症家族史，但仅19%存在一级亲属结直肠癌病史。值得注意的是，74%肿瘤位于左半结肠或直肠，21%呈现黏液腺癌或印戒细胞癌特征，这些数据为后续遗传分析提供了重要基线。

种系变异谱系
在23例（18%）患者中检出PVs/LPVs，其中48%涉及MMR基因（MLH1/MSH2/MSH6），26%为MUTYH基因变异（含3例纯合突变）。引人注目的是，首次在EO-CRC患者中发现FLCN基因c.1252delC变异（导致Birt–Hogg–Dubé综合征）和SDHAF2基因c.261-2A>T变异（与副神经节瘤综合征相关）。此外，22%的阳性病例携带DDR基因（BRCA1/2、ATM、CHEK2）突变，其中1例同时存在ATM和CHEK2变异。

临床病理关联
突破性发现是：非MMR基因（如DDR、FLCN、SDHAF2）突变携带者较少报告CRC家族史（25% vs 75%，P=0.03）。所有BRAF^V600E突变型（n=5）和印戒细胞癌（n=2）患者均未检出种系PVs/LPVs，提示特定分子亚型可能无需常规遗传筛查。

讨论与展望
这项研究证实约1/5的EO-CRC源于遗传性癌症综合征，且传统家族史筛查可能漏诊非典型基因（如FLCN/SDHAF2）突变病例。研究者特别强调，现行DIRECt指南未纳入的FLCN和SDHAF2基因变异可能被低估，建议未来修订筛查panel。对于36%携带意义未明变异（VUS）的患者，长期随访将有助于明确其临床意义。

该研究的创新价值在于：首次系统评估意大利人群EO-CRC种系特征，为欧美遗传差异提供新证据；揭示DDR基因突变在EO-CRC中的重要作用，为PARP抑制剂等靶向治疗提供理论依据；发现FLCN/SDHAF2等非经典基因的潜在致病性，推动精准医学发展。未来需扩大样本验证BRAF^V600E突变型EO-CRC的遗传特征，并探索种系-体细胞变异协同致癌机制。