有机催化磺酰化反应实现双酚衍生物的对映选择性去对称化合成手性1,1-二芳基烷烃

本研究针对双酚类化合物远程对映异构位点差异化修饰的挑战，开发了基于硫脲有机催化剂的磺酰化去对称化策略。通过在CHCl3/H2O体系中采用Takemoto催化剂（20 mol%）和CaCO3碱，实现了高达97%收率和90.5:9.5 er的对映选择性控制，为手性1,1-二芳基烷烃的绿色合成提供了新思路。

　　

在不对称催化领域，如何高效构建手性中心始终是合成化学的核心挑战。双酚衍生物作为重要的结构单元，其远程对映异构羟基的选择性修饰因空间位阻和电子效应限制而进展缓慢。现有方法主要依赖肽催化酰基化或NHC（氮杂环卡宾）催化，但磺酰化路径尚未突破碳手性中心的立体控制难题。这一瓶颈制约了手性1,1-二芳基烷烃——这类广泛存在于药物分子中的骨架的高效制备。

针对这一科学难题，国内研究人员在《European Journal of Organic Chemistry》发表了创新性成果。研究团队通过系统优化反应体系，发现双功能硫脲催化剂在CHCl₃/H₂O两相体系中可高效区分双酚的enantiotopic（对映异位）羟基。关键突破在于发现MgCO₃等弱碱（pK_a≈10）与催化剂A/B的协同作用，通过核磁实验证实催化剂同时活化磺酰氯和酚羟基的氢键网络，最终实现碳手性中心的立体控制。

研究方法上，团队采用多参数优化策略：通过溶剂筛选确定CHCl₃/H₂O（1:0.1）为最佳体系；评估12种无机碱发现弱碱性碳酸盐可抑制背景反应；测试9种硫脲催化剂发现环状胺修饰的B催化剂性能最优；利用HPLC手性柱分析对映体比例；通过化学相关性实验（与已知构型的NHC催化产物对比）确定绝对构型。

【结果与讨论】

1. 条件优化：在模型反应2,2'-二甲基双酚1a与TsCl（2a）中，发现温度降至4°C可使er值从83:17提升至85:15（表1）。催化剂B的环己胺结构显著优于二苄基取代变体（er 86:14 vs 75:25），证实空间位阻对立体控制的关键作用。

2. 底物拓展：使用2,4,6-三甲基苯磺酰氯（2b）时获得最佳选择性（90.5:9.5 er）。电子效应研究表明，给电子基团（如对位甲基）双酚底物3db收率64%、er 86:14，而吸电子基团（如对位氯）导致er值下降至80:20（图3）。值得注意的是，通过母液结晶可将3aa的er值富集至97.5:2.5。

3. 机理研究：NMR氢谱显示催化剂B的芳基质子（δ 7.2 ppm）与1a作用时产生裂分（图6A），证实羟基-胺氢键作用；而2b的加入引起催化剂C/D质子位移（Δδ 0.3 ppm），说明硫脲与S=O的二级相互作用。据此提出双活化过渡态模型（图6C）：催化剂同时通过胺基质子化酚氧负离子，并通过硫脲羰基定向磺酰氯进攻。

该研究的意义在于：首次实现双酚磺酰化构建碳手性中心，突破传统硫立体中心限制；开发的CHCl₃/H₂O两相体系避免无水操作，符合绿色化学原则；获得的1,1-二芳基烷烃骨架为抗抑郁药舍曲林等分子提供合成新策略。未来可进一步探索催化剂结构与远程位点识别的关系，以及产物在轴手性化合物合成中的应用。