综述：异靛蓝衍生的CDK2抑制剂在抗癌药物开发中的研究进展

这篇综述系统梳理了异靛蓝（isatin）支架作为关键杂环结构在靶向CDK2（细胞周期蛋白依赖性激酶2）的抗癌药物设计中的应用，涵盖其结构修饰策略、体外/计算机（in silico）研究及构效关系（SARs），为开发高效低毒的抗癌化疗药物提供了理性设计方向。

　　

Abstract
异靛蓝（1H-吲哚-2,3-二酮）作为多功能杂环支架，可通过靶向酪氨酸激酶、微管蛋白聚合、碳酸酐酶和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）设计抗癌药物。近年研究发现CDK2在癌症发生中的关键作用，本文聚焦异靛蓝衍生的CDK2抑制剂，从药物化学与生物学角度阐述其设计逻辑，并解析构效关系（SARs）对提高选择性和疗效的指导意义。

Introduction
异靛蓝作为内源性分子，其苯环取代（C-4至C-7）、N-1烷基化及C-3羰基修饰可产生结构多样性。电子效应使C-2和C-5位成为药效团优化关键位点，由此衍生的亚胺、腙、肟等化合物展现出广谱抗癌活性。文献检索显示，2000-2025年间异靛蓝类CDK2抑制剂的研究呈显著增长趋势。

The pathobiological importance of CDK2
CDK2通过调控细胞周期（G1/S期转换）和转录参与癌症发生。其过度激活导致Rb蛋白磷酸化失控，驱动肿瘤细胞增殖，在乳腺癌、卵巢癌等疾病中高表达。

Structural characteristics of CDK2
CDK2具有典型的双叶激酶结构：N端由5个β折叠和PSTAIRE基序（αC螺旋）组成，C端含激活环（T-loop，残基145-172）。ATP结合口袋的“门控区”和“铰链区”是抑制剂设计的关键靶点。

Developed CDK inhibitors
临床批准的CDK4/6抑制剂（如palbociclib）推动了靶向治疗，但CDK2特异性抑制剂仍待突破。早期非选择性抑制剂（如roscovitine）因毒性受限，而基于异靛蓝的化合物通过精准调控结合模式展现出潜力。

Isatin-based CDK2 inhibitors
异靛蓝衍生物通过以下机制抑制CDK2：

1. C-3羰基与铰链区Leu83形成氢键
2. 5-溴取代增强疏水相互作用（IC₅₀达0.87 μM）
3. N-1苄基化改善膜穿透性
   代表性化合物SU4312通过占据变构口袋实现亚微摩尔级抑制，且对CDK1/4选择性>10倍。

Conclusion
异靛蓝支架为开发CDK2特异性抑制剂提供了独特优势：结构可塑性强、代谢稳定性高、毒性谱可控。未来需结合冷冻电镜和AI辅助设计优化药代动力学特性，推动临床转化。