JAK1/JAK2抑制剂巴瑞替尼通过抑制TLR-4/NF-κB通路改善脓毒症诱导的大鼠急性肾损伤

本研究针对脓毒症相关急性肾损伤(AKI)高死亡率难题，通过盲肠结扎穿刺(CLP)大鼠模型，探究JAK1/JAK2抑制剂巴瑞替尼(Bar)的肾保护作用。结果显示Bar能剂量依赖性(3/10 mg.kg-1)降低血清BUN、Cr及炎症因子(TNF-α/IL-1β等)，抑制肾组织TLR-4/p-NF-κB通路及凋亡蛋白(caspase-3/8)，为脓毒症AKI治疗提供新靶点。

　　

脓毒症作为全球公共卫生重大挑战，其引发的多器官功能障碍至今仍是重症医学领域的治疗难点。其中，急性肾损伤(AKI)在脓毒症患者中发生率高达50%，显著增加患者死亡风险。尽管医学界对脓毒症病理机制已有数十年探索，但由于其涉及复杂的免疫炎症级联反应，目前仍缺乏特异性治疗手段。尤其当病原体相关分子模式(PAMPs)通过Toll样受体(TLR)激活NF-κB信号通路时，会引发肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等炎症因子风暴，导致肾小球滤过功能受损、肾小管上皮细胞凋亡等病理改变。

在这一背景下，土耳其马拉蒂亚省因诺努大学的研究团队将目光投向JAK/STAT信号通路——这条在类风湿关节炎治疗中已被验证的靶点通路。研究人员创新性地采用JAK1/JAK2抑制剂巴瑞替尼(Baricitinib, Bar)，在经典盲肠结扎穿刺(CLP)诱导的脓毒症大鼠模型中，系统评估了其对肾脏的保护作用及机制。这项发表于《European Journal of Pharmacology》的研究首次揭示：Bar能通过双重抑制TLR-4/NF-κB炎症通路和caspase依赖的凋亡途径，剂量依赖性地改善脓毒症相关AKI。

研究团队主要采用四种关键技术：CLP手术建立脓毒症模型、双剂量Bar干预(3/10 mg.kg^-1)、血清生化指标检测(BUN/Cr等)、肾脏组织免疫组化分析(TLR-4/p-NF-κB等)。实验选用40只雄性SD大鼠，严格遵循动物伦理规范。

Experimental Animals
研究采用4月龄SD大鼠，通过标准化CLP手术建立脓毒症模型。手术组在远端结扎盲肠后穿刺，使粪便污染腹腔模拟临床腹膜炎场景。

Histopathological Results
组织病理学显示：CLP组出现显著肾小球萎缩和肾小管坏死，而Bar干预组(尤其10 mg.kg^-1剂量)损伤明显减轻。定量评分证实Bar能剂量依赖性降低肾组织损伤评分(p<0.05)。

Discussion
机制研究表明：Bar通过抑制JAK1/JAK2阻断STAT3磷酸化，进而减少NF-κB p65亚基乙酰化。这导致TLR-4/p-NF-κB通路关键蛋白表达下降，同时降低下游NLRP3炎症小体活性，最终减少IL-1β/IL-18释放。此外，Bar还显著抑制caspase-3/caspase-8激活，减少肾小管上皮细胞凋亡。

Conclusion
该研究首次证实Bar对脓毒症AKI的多重保护作用：在炎症层面抑制TLR-4/p-NF-κB/p-IκBα级联反应；在凋亡层面阻断caspase信号通路；在功能层面改善BUN/Cr等肾功能指标。10 mg.kg^-1剂量组效果尤为显著，为临床转化提供重要剂量参考。这些发现不仅拓展了JAK抑制剂在脓毒症领域的应用前景，更为开发靶向免疫调节的AKI治疗策略奠定理论基础。

值得注意的是，研究同时发现Bar能降低肾损伤分子-1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平——这两个敏感的生物标志物变化提示Bar可能对早期肾损伤具有干预价值。未来研究需进一步验证Bar在不同严重程度脓毒症模型中的疗效，并探索其与现有抗生素治疗的协同效应。