综述：斑马鱼模型在中枢神经系统疾病药物发现和神经毒性评估中的应用

这篇综述系统阐述了斑马鱼（Danio rerio）作为中枢神经系统（CNS）疾病药物发现和神经毒性评估模型的独特优势，包括其与人类高度保守的遗传（70%基因同源）、神经解剖（如皮质醇应激轴）和功能特性（学习记忆行为）。文章重点探讨了卒中、阿尔茨海默病（AD）等疾病的药物筛选策略，以及神经毒性化合物（如铅、甲基汞）的评估方法，同时指出模型标准化、性别差异研究和遗传工程优化等未来发展方向。

　　

斑马鱼：解码CNS疾病与神经毒性的微型“超级模型”

Abstract
斑马鱼凭借与人类高度相似的遗传背景（82%疾病相关基因保守）和神经解剖特征（如共享皮质醇应激系统），已成为中枢神经系统（CNS）疾病研究和神经毒性评估的关键模式生物。尽管其应用日益广泛，但整合这两大领域的系统性综述仍显不足。本文通过对比人类与斑马鱼CNS的性别差异、行为学检测方法，重点阐述了其在卒中、阿尔茨海默病（AD）药物开发及神经毒性化合物筛查中的转化价值，并呼吁建立标准化实验指南以提升数据可重复性。

Introduction
这种脊椎动物拥有超过26,000个蛋白编码基因，其血脑屏障渗透特性（如伊立替康的脑内分布）与人类高度相关。胚胎透明特性允许实时观察神经发育，而成年个体的复杂行为（如光暗偏好实验）可模拟人类神经退行性病变。值得注意的是，斑马鱼药物代谢动力学参数（如罗卡色林的脑穿透率）与哺乳动物数据显著相关，使其成为符合3R原则（替代、优化、减少）的高通量筛选平台。

Comparison of CNSs between zebrafish and mammals
斑马鱼神经板在受精后10小时（hpf）形成，经神经嵴阶段最终分化为端脑、中脑等结构。其神经递质系统（如多巴胺能通路）与哺乳动物高度保守，但大脑皮层发育程度较低。最新研究发现，斑马鱼小胶质细胞对β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除机制与人类AD病理过程存在惊人相似性。

Zebrafish models in drug discovery targeting CNS diseases
全球疾病负担研究显示，卒中贡献了42.3%的CNS相关残疾调整生命年（DALYs）。斑马鱼血栓模型通过激光诱导血管闭塞，可模拟人类缺血再灌注损伤，已用于筛选组织型纤溶酶原激活剂（tPA）类似物。在AD研究中，转基因斑马鱼过表达人类APP₆₉₅基因后，成功再现tau蛋白过度磷酸化和记忆缺陷表型。

Neurotoxicity assessment using zebrafish models
发育期斑马鱼对重金属（如0.1μM甲基汞）的敏感性是成体的10倍，其运动神经元异常与人类脑性瘫痪病理特征高度吻合。最新指南建议结合幼鱼逃逸反应（startle response）和成鱼社交行为测试，可提高对有机磷农药神经毒性的检测灵敏度。

Further perspectives
亟待解决的关键问题包括：建立DMSO溶剂使用标准（浓度<1%）、开发血脑屏障穿透增强技术（如聚焦超声），以及利用CRISPR-Cas9构建更精准的ADLRP1基因敲除模型。中国国家自然科学基金（82304639）正在支持相关标准化研究。

Conclusion
斑马鱼模型正推动CNS研究从“试管到临床”的转化进程。随着单细胞测序技术的应用，未来或将揭示更多人类神经精神疾病与斑马鱼行为表型的分子关联，为攻克脑健康难题提供全新视角。