基于治疗药物监测的盐酸美金刚剂量优化策略：保护脑转移放疗患者认知功能的前瞻性研究

本研究针对脑转移(BM)患者放疗期间认知保护难题，通过治疗药物监测(TDM)结合非线性混合效应模型，首次揭示美金刚(memantine)在HA/WBRT(海马回避/全脑放疗)与SRS(立体定向放射外科)患者中的差异化药代动力学特征。发现5 mg BID可实现有效血药浓度(中位118.06 ng/mL)，而10 mg BID可能超警戒值(>300 ng/mL)，且化疗史显著增加个体差异。为个体化神经保护方案提供关键依据。

　　

脑转移是成人最常见的颅内肿瘤，超过50%的癌症患者最终会发生脑转移。随着放疗技术进步，海马回避全脑放疗(HA-WBRT)和立体定向放射外科(SRS)显著延长了患者生存期，但认知功能障碍仍是影响生活质量的关键问题。盐酸美金刚作为NMDA受体拮抗剂，虽在阿尔茨海默病中显示出神经保护作用，但其在脑转移放疗患者中的最佳剂量和药代动力学特征尚不明确。尤其值得关注的是，不同放疗模式对血脑屏障的差异化影响、既往化疗/手术史对药物代谢的干扰等因素，都可能改变美金刚的神经保护效果与安全性阈值。

为解答这些问题，阿姆瑞塔医学科学研究所的研究团队开展了一项前瞻性临床研究，成果发表于《European Journal of Pharmacology》。研究纳入16例接受HA-WBRT或SRS的脑转移患者，采用5-10 mg不同剂量方案的美金刚治疗，通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测谷浓度(给药前)和峰浓度(给药后4小时)，结合阿登布鲁克认知评估量表(ACE)进行认知功能追踪。采用非线性混合效应模型进行暴露-反应分析。

主要结果

剂量依赖性暴露特征
5 mg每日一次(OD)组谷浓度仅16.7 ng/mL（低于治疗窗），而5 mg每日两次(BID)组达118.06 ng/mL（有效范围）。值得注意的是，10 mg BID组32%患者血药浓度突破实验室警戒值(>300 ng/mL)，提示过量风险。

放疗模式的影响
HA-WBRT患者的峰浓度中位数(430 ng/mL)显著高于SRS组(339 ng/mL)，可能与全脑照射对血脑屏障通透性的改变有关。这提示HA-WBRT患者可能需要更低剂量即可达到神经保护效果。

治疗史的干扰效应
既往接受化疗的患者在10 mg BID组表现出极大个体差异(谷浓度波动达172.1 ng/mL)，而未经化疗的5 mg BID组稳定性良好(90.8 ng/mL)。颅内手术史则显著降低药物暴露，5 mg OD组术后患者谷浓度仅23.9 ng/mL。

讨论与意义
该研究首次建立脑转移放疗患者的美金刚药代动力学模型，揭示三个关键临床变量：(1)放疗模式决定基础暴露量；(2)化疗史增加代谢变异度；(3)手术史降低生物利用度。这些发现对临床实践具有双重指导价值：对于HA-WBRT患者，建议从5 mg BID起始并密切监测；对SRS患者或合并化疗/手术史者，则需个体化调整方案。

研究创新性地将治疗药物监测(TDM)引入神经保护领域，为平衡认知保护与药物安全提供量化工具。局限性在于样本量较小，未来需扩大队列验证剂量-暴露-效应关系。团队建议开展多中心研究，探索美金刚与海马保护性放疗的协同机制，并开发整合临床因素与药物基因组学的预测模型。这些工作将推动肿瘤神经认知保护进入精准医学时代。