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为探究帕金森病（PD）治疗，研究人员开展 DPP4 抑制剂替格列汀（Teneligliptin）相关研究。在 MPP?诱导的 SH-SY5Y 细胞及 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型中，其可缓解细胞损伤，抑制氧化应激与铁死亡，激活 Nrf2 通路，为 PD 治疗提供新方向。
论文解读
帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为全球第二大常见的神经退行性疾病，如同隐匿的 “神经杀手”，正悄然侵袭着老年人的健康。据统计，65 岁以上人群中约 2-3% 受其困扰，且随着年龄增长，患病率显著攀升。临床上，PD 不仅表现为震颤、运动迟缓等运动症状，还伴随嗅觉减退、睡眠障碍等非运动特征，严重影响患者生活质量。目前，虽有左旋多巴等多巴胺替代疗法能暂时缓解症状，但却无法阻止疾病进展，就像在与疾病的赛跑中，我们始终难以抵达终点，因此，探寻有效的神经保护策略成为科学界和医学界的迫切需求。
深入探究 PD 的发病机制，氧化应激、线粒体功能障碍、铁死亡等犹如一张张交织的 “致病网络”，共同推动着疾病的发展。在 PD 易损脑区，如黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc），神经元对氧化损伤格外敏感。多巴胺代谢异常会导致谷胱甘肽（glutathione, GSH）耗竭，铁介导的活性氧（reactive oxygen species, ROS）过度产生，进而引发脂质和蛋白质氧化，加剧神经元退化。而黑质区铁的蓄积更是如同 “火上浇油”，不仅促进 ROS 生成，还会加速 α- 突触核蛋白的聚集，形成氧化损伤与神经退行的恶性循环。更值得关注的是，氧化应激还与铁死亡（一种铁依赖的脂质过氧化过程）协同作用，进一步放大多巴胺能神经元的丢失，这无疑为 PD 的治疗增添了新的挑战。
在此背景下，广东省自然科学基金资助的一项研究（论文发表于《European Journal of Pharmacology》）聚焦于二肽基肽酶 - 4（dipeptidyl peptidase-4, DPP4）抑制剂替格列汀（Teneligliptin），试图揭开其在 PD 治疗中的潜在价值。
研究方法
研究人员采用了体外和体内实验相结合的策略。体外以 MPP?诱导的 SH-SY5Y 细胞作为 PD 模型，通过敲低和过表达 DPP4 基因，观察细胞活力、氧化应激指标（如 ROS、丙二醛 MDA、谷胱甘肽 GSH、超氧化物歧化酶 SOD）、线粒体膜电位以及铁死亡相关指标（如亚铁离子水平）的变化；体内则利用 MPTP 诱导的 C57BL/6J 小鼠 PD 模型，评估替格列汀对小鼠行为学表现及多巴胺能神经元的保护作用。同时，通过免疫印迹等技术检测 p62/Keap1/Nrf2 信号通路相关蛋白的表达，以揭示潜在机制。
研究结果
- 替格列汀保护 SH-SY5Y 细胞免受 MPP?诱导的细胞毒性和凋亡
实验表明，MPP?呈剂量依赖性降低 SH-SY5Y 细胞活力，当浓度达 300μM 时，细胞活力降至 40.28%。而替格列汀预处理（0.1nM-40μM）可显著改善 MPP?诱导的细胞损伤，提高细胞存活率，并调节 Bax/Bcl-2 比例，抑制细胞凋亡。
- 抑制氧化应激与线粒体功能保护
替格列汀能显著抑制 MPP?诱导的 ROS 积累，阻止线粒体膜电位下降，降低 MDA 水平，同时恢复 GSH 和 SOD 含量，表明其强大的抗氧化能力。
- 调控铁死亡相关指标
该药物可降低细胞内亚铁离子水平，维持谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4, GPX4）表达，从而抑制铁依赖的脂质过氧化过程，减轻铁死亡。
- 激活 p62/Keap1/Nrf2 抗氧化信号通路
替格列汀通过抑制 DPP4，增强 p62 介导的 Keap1 降解，释放核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor E2-related factor 2, Nrf2）并使其转位至细胞核，激活下游抗氧化基因如血红素氧合酶 - 1（heme oxygenase-1, HO-1）和 xCT，上调抗氧化防御系统。
- 体内实验验证神经保护作用
在 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型中，替格列汀改善了小鼠的行为学表现，减少了黑质多巴胺能神经元的丢失，进一步验证了其在体内的神经保护功效。
研究结论与意义
本研究系统阐明了替格列汀在 PD 模型中的神经保护作用及其机制。作为一种临床应用于 2 型糖尿病治疗的 DPP4 抑制剂，替格列汀通过抑制氧化应激和铁死亡，激活 p62/Keap1/Nrf2 抗氧化通路，为 PD 的治疗提供了极具潜力的新候选药物。这一发现不仅拓展了 DPP4 抑制剂的应用范畴，更架起了代谢性疾病与神经退行性疾病治疗的桥梁，为 PD 的临床转化研究点亮了新的希望之光。未来，进一步的研究将聚焦于替格列汀的长期安全性和疗效，推动其从基础研究迈向临床应用，为众多 PD 患者带来福音。
