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为探究肠道微生物代谢物对肝窦内皮细胞（LSECs）功能障碍的调控机制及粪菌移植（FMT）疗效，研究人员对肝硬化门脉高压（PHT）大鼠模型开展研究。发现 FMT 可升高丁酸水平、抑制 HDAC3 活性、激活 PI3K/Akt/eNOS 通路，缓解 PHT，为 PHT 治疗提供新方向。
肝硬化作为一种严重的肝脏疾病，常常伴随着诸多棘手的并发症，门脉高压（PHT）便是其中之一。它会使门静脉压力异常升高，引发如食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水等严重问题，严重威胁患者生命健康。目前，针对门脉高压的治疗手段有限，传统药物难以有效逆转肝窦内皮细胞功能障碍这一关键病理环节。随着对肠道 - 肝脏轴研究的深入，越来越多证据表明肠道微生物失调与门脉高压进展密切相关，但微生物代谢物如何调控肝窦内皮细胞（LSECs）功能障碍以及粪菌移植（FMT）的治疗效果，人们还知之甚少。在此背景下，宁夏回族自治区人民医院的研究人员开展了相关研究，旨在探究粪菌移植对肝硬化门脉高压大鼠的治疗潜力及作用机制，该研究成果发表在《European Journal of Pharmacology》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过腹腔注射四氯化碳诱导 Sprague-Dawley 大鼠建立肝硬化伴门脉高压模型，然后进行粪菌移植或丁酸灌胃补充；运用门静脉血流动力学测量来评估门脉压力等指标；开展肠道微生物 16S rRNA 测序分析菌群组成；进行血清短链脂肪酸（SCFA）代谢组学分析；检测 HDAC3 活性、一氧化氮（NO）水平；评估肝纤维化、肝功能及肝窦内皮细胞超微结构；分离肝窦内皮细胞，通过 qRT-PCR、蛋白质免疫印迹（Western blotting）和免疫荧光染色对 PI3K/Akt/eNOS 信号通路进行分析。
FMT 和丁酸改善肝硬化大鼠门脉高压
血流动力学评估显示，与对照组相比，肝硬化大鼠心率显著升高（P = 0.016），平均动脉压降低（P = 0.013），呈现门脉高压特征，包括门脉压力显著升高（19.89 [5.97] vs. 4.32 [1.49] mmHg，P < 0.001）、门静脉血流量增加（6.01 [1.19] vs. 2.79 [0.59] mL/min?100g-1，P = 0.005）和肝内血管阻力升高（3.36 [0.60] vs. 1.62 [0.38] ）。而经过两周的 FMT 干预后，这些门脉高压相关指标得到明显改善。
FMT 富集产丁酸细菌并增加血清丁酸水平
对肠道微生物的分析表明，FMT 干预使肝硬化门脉高压大鼠肠道内产丁酸的细菌富集，同时血清中的丁酸水平升高。进一步研究发现，丁酸水平的升高与门脉压力和肝内血管阻力的降低相关，且 FMT 干预对肝纤维化程度、肝功能以及肝窦内皮细胞超微结构没有影响。
FMT 抑制 HDAC3 活性并激活 PI3K/Akt/eNOS 信号通路
在原代肝窦内皮细胞中，FMT 使 HDAC3 活性降低 2.17 倍，Akt 和 eNOS 的磷酸化水平分别增加 1.69 倍和 1.25 倍，与未治疗的对照组相比，血浆 NO 水平升高 1.66 倍。体外实验也证实了丁酸介导的这些作用。
研究结论表明，FMT 通过丁酸介导的 HDAC3 抑制和随后肝窦内皮细胞中 PI3K/Akt/eNOS 信号通路的激活来缓解肝硬化门脉高压。这一发现揭示了肠道 - 肝脏轴在门脉高压发病机制中的新机制，凸显了通过微生物代谢物靶向肠道 - 肝脏轴来管理门脉高压的治疗潜力。讨论部分指出，在验证的肝硬化大鼠模型中，FMT 显著降低了门脉压力和肝内血管阻力，FMT 富集的 Faecalibaculum、Ruminococcus torques 和 Romboutsia 属与升高的丁酸水平呈正相关，丁酸抑制 HDAC3 活性，导致肝窦内皮细胞中 Akt 和 eNOS 磷酸化增加，这一信号级联增强了 NO 的产生，进而降低了门脉压力。该研究为门脉高压的治疗提供了新的思路和潜在靶点，有望推动基于肠道微生物调控的治疗策略在临床中的应用。
