β-红没药醇通过COX-2调控Keap1/Nrf2与MAPK通路改善缺血性脑卒中的机制研究

本研究针对缺血性脑卒中（IS）治疗中神经炎症与氧化应激调控的临床难题，通过生物信息学与体外实验相结合的策略，揭示了β-红没药醇（β-Bisabolene）通过抑制COX-2、调控MAPK信号通路和Keap1/Nrf2抗氧化通路，显著降低M1型小胶质细胞促炎因子（TNF-α/IL-1β/NO）和ROS水平，同时上调Arg-1/Nrf2/NQO1/HO-1表达，为开发多靶点神经保护剂提供新依据。

　　

缺血性脑卒中（IS）是全球致残和致死的主要原因之一，每年导致超过760万新发病例和330万死亡。尽管溶栓治疗在4.5小时时间窗内有效，但血脑屏障（BBB）穿透性差和神经炎症持续恶化等问题限制其疗效。小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫哨兵，在IS后极化为促炎M1型（分泌TNF-α/IL-1β/NO）或抗炎M2型（分泌Arg-1/神经营养因子），通过NF-κB/MAPK通路加剧氧化应激（ROS），而Keap1/Nrf2通路激活可上调NQO1/HO-1等抗氧化酶。传统中药没药（Myrrh）中的活性成分β-红没药醇（β-Bisabolene）虽具有抗炎抗氧化潜力，但其IS治疗机制尚未阐明。

为解决这一科学问题，940医院联合陕西省中医药管理局重点实验室的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表论文，通过生物信息学预测结合体外实验验证，系统解析了β-Bisabolene的神经保护机制。研究采用网络药理学和GEO转录组分析筛选潜在靶点，通过分子对接和动力学模拟验证结合活性，并利用氧糖剥夺（OGD）损伤的HMC3小胶质细胞模型进行功能验证。

结构特征与靶点预测
β-Bisabolene的SwissADME分析显示其具有良好类药性（4项达标），ProTox3预测LD₅₀为4400 mg/kg。网络药理学筛选出COX-2、MAPK1/3、Nrf2等核心靶点，分子对接证实其与COX-2活性位点（结合能-7.2 kcal/mol）和Keap1（-6.8 kcal/mol）稳定结合。

体外功能验证
OGD模型显示β-Bisabolene显著提高小胶质细胞存活率（p<0.01），降低M1标志物TNF-α/IL-1β/NO水平（降幅>40%），同时上调M2型Arg-1（1.8倍）和Nrf2通路效应分子NQO1/HO-1（2.1-2.3倍）。Western blot证实其抑制COX-2/P38/ERK/Keap1蛋白表达（p<0.05），而siRNA沉默Nrf2后抗氧化效应被逆转。

讨论与结论
该研究首次阐明β-Bisabolene通过三重机制发挥神经保护作用：1）拮抗COX-2减轻炎症；2）抑制MAPK（P38/ERK）磷酸化阻断炎症级联；3）激活Keap1/Nrf2通路增强抗氧化防御。这种多靶点调控特性使其有望突破现有单靶点药物的局限性，为IS治疗提供新策略。研究得到国家自然科学基金（82274313）等支持，为没药活性成分的临床转化奠定理论基础。