EFHD1通过雌激素信号通路促进乳腺癌进展的机制研究及其治疗潜力

乳腺癌（BRCA）是威胁女性健康的重大疾病，其中75%病例为雌激素受体阳性（ER+），但内分泌治疗耐药问题亟待解决。烟台山医院团队聚焦线粒体调控因子EFHD1，通过临床样本分析及功能实验，首次揭示EFHD1通过激活ERα（ESR1）信号通路驱动乳腺癌增殖、迁移和侵袭的分子机制，为ER+乳腺癌的靶向治疗提供了新策略。研究成果发表于《Experimental Cell Research》。

　　

乳腺癌（BRCA）是全球女性发病率第二的恶性肿瘤，2022年新增病例高达230万例。其中约75%病例表现为雌激素受体阳性（ER⁺），其发生发展与雌激素信号通路异常激活密切相关。虽然靶向ERα（由ESR1基因编码）的内分泌治疗已取得显著成效，但耐药性问题始终困扰临床。寻找调控ERα信号的新靶点，成为突破治疗瓶颈的关键。

烟台山医院的研究团队将目光投向EF-hand结构域家族成员D1（EFHD1）——这个近年来在多种癌症中崭露头角的线粒体调控因子。既往研究发现EFHD1在肾透明细胞癌中通过Hippo/YAP通路抑制转移，在结直肠癌中呈现异常甲基化模式，但其在乳腺癌中的作用机制仍是未解之谜。团队通过整合生物信息学分析与实验验证，首次系统阐述了EFHD1-ESR1调控轴在乳腺癌中的核心作用。

研究采用多组学技术联用的策略：从TCGA-BRCA数据库获取临床样本的基因表达谱，通过GEPIA平台分析EFHD1表达特征；收集45例乳腺癌患者的配对组织进行qRT-PCR（实时荧光定量PCR）和Western blot验证；运用EdU检测、划痕实验、Transwell实验评估细胞功能；结合GSEA（基因集富集分析）解析信号通路。

EFHD1表达与临床预后的关联
生物信息学分析显示，EFHD1在乳腺癌组织中显著高表达，且与患者不良预后正相关（图1A-B）。qRT-PCR证实乳腺癌组织EFHD1 mRNA水平较癌旁组织升高2.3倍，Western blot显示蛋白水平同步上调。这种表达特征在MCF-7、T47D等ER⁺乳腺癌细胞系中同样存在。

EFHD1调控乳腺癌细胞恶性表型
功能实验呈现明确剂量效应：敲低EFHD1使细胞增殖率下降42%，迁移距离缩短58%，侵袭细胞数减少65%；而过表达则产生相反效果。值得注意的是，流式细胞术检测发现EFHD1敲除可诱导细胞凋亡率增加3.1倍，提示其具有双重调控作用。

EFHD1-ESR1信号轴的发现
GSEA分析揭示EFHD1高表达样本显著富集于雌激素反应通路（FDR<0.01）。机制研究表明，EFHD1过表达使ESR1 mRNA和蛋白水平分别上调2.1倍和1.8倍，而敲除ESR1可完全逆转EFHD1的促癌效应。这种调控具有特异性，EFHD1对ERβ（ESR2）表达无显著影响。

讨论部分指出，该研究首次建立EFHD1与ERα信号通路的直接联系，突破传统认知中线粒体蛋白仅参与能量代谢的局限。EFHD1通过"线粒体-核信号转导"模式调控ESR1表达的新机制，为理解乳腺癌异质性提供了新视角。临床转化方面，联合靶向EFHD1和ERα可能成为克服内分泌治疗耐药的新策略，团队已就此提交专利申请。

这项研究的创新性体现在三方面：发现EFHD1是ERα信号通路的新型上游调控因子；阐明线粒体蛋白参与核受体信号转导的跨区室调控机制；为ER⁺乳腺癌提供可药物化的新靶点。未来研究将聚焦EFHD1小分子抑制剂的开发及其与他莫昔芬的联合用药方案。