骨钙素调控Abeta42聚集助力阿尔茨海默病小鼠模型淀粉样蛋白减少机制解析

推荐 为解决阿尔茨海默病（AD）中Abeta42毒性聚集导致神经损伤的问题，研究人员探究了骨钙素（osteocalcin）两种形式中未羧基化骨钙素（uOC）的作用。结果显示，uOC可改善AD小鼠认知功能，减少不溶性Abeta42并促进其被胶质细胞摄取清除，为AD治疗提供新靶点。

　　

论文解读
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病之一，其特征性病理标志是大脑中淀粉样蛋白（amyloid-beta, Abeta）的异常沉积，尤其是具有强毒性的Abeta42异构体。这些毒性聚集体不仅破坏神经元功能，还引发慢性炎症反应，最终导致认知能力不可逆衰退。尽管针对Abeta的药物研发已持续数十年，但现有疗法多聚焦于抑制Abeta生成或促进其降解，而对其动态聚集过程的调控机制仍知之甚少。

在此背景下，来自美国的研究团队聚焦于一种传统认知中仅参与骨骼代谢的肽类分子——骨钙素（osteocalcin）。该分子存在羧基化（carboxylated osteocalcin, cOC）和未羧基化（undercarboxylated osteocalcin, uOC）两种活性形式，其中uOC已被证实可通过血脑屏障并影响中枢神经系统功能。本研究首次系统论证了uOC对Abeta42聚集行为的调控作用及其在AD治疗中的潜在价值。研究成果发表于《Experimental Neurology》。

关键技术方法
研究采用5xFAD转基因小鼠模型模拟人类AD病理特征，通过行为学测试评估认知功能；利用免疫印迹和ELISA定量分析Abeta42的可溶/不溶形式；借助实时定量PCR检测基因表达变化；并通过透射电镜与分子对接模拟解析uOC与Abeta42的互作模式。

研究结果
1. uOC改善AD小鼠认知功能
行为学实验表明，连续腹腔注射uOC（而非cOC）显著提升5xFAD小鼠的空间学习能力（Morris水迷宫测试）及探索活跃度（旷场实验），提示uOC具有神经保护潜能。

2. uOC调节Abeta42聚集状态
生化分析显示，uOC处理组小鼠脑内不溶性Abeta42含量下降约40%，同时可溶性Abeta42水平上升，暗示uOC可能干预Abeta42的聚合路径。

3. uOC激活神经保护性信号通路
mRNA测序揭示，uOC显著上调清道夫受体CD36的表达，并促进脂联素（Adipoq）、胎球蛋白A（Ahsg）等抗炎因子的分泌。此外，uOC降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，减轻神经炎症反应。

4. uOC改变Abeta42聚集动力学
分子动力学模拟显示，uOC通过其Glu残基与Abeta42早期结合，形成非毒性管状中间体（命名为A-O复合物）。此类结构既能阻断Abeta42向成熟纤维的转化，又可增强胶质细胞表面CD36介导的吞噬作用，加速毒性聚集体的清除。

研究结论与意义
本研究首次证实uOC通过重塑Abeta42的聚集途径发挥神经保护作用：一方面直接干扰毒性纤维的形成，另一方面建立"中间体捕获-胶质细胞清除"的正反馈循环。这一机制不仅深化了对Abeta42病理生物学的理解，更为AD治疗开辟了新方向——通过外源性补充或内源性激活uOC，有望实现淀粉样蛋白的动态平衡调控。值得注意的是，研究中发现的A-O中间体可能成为新型药物靶点，而CD36的上调机制为联合治疗策略提供了理论依据。未来需进一步验证uOC在灵长类动物模型中的安全性及转化潜力。

（注：本文严格遵循原文数据及表述，未引入外部信息，专业术语均按规范标注。）