综述：蛋白质乳酸化修饰在多种疾病中的调控作用：聚焦非组蛋白乳酸化的调控机制

这篇综述系统阐述了乳酸化修饰（Kla）作为新型翻译后修饰在肿瘤、神经、心血管等疾病中的调控机制，特别聚焦非组蛋白乳酸化（如p53、cGAS等）的"书写者"（Writers，如p300/HBO1）、"擦除者"（Erasers，如HDACs/SIRTs）和"阅读者"（Readers，如Brg1）的动态调控网络，为靶向乳酸化治疗提供了新视角。

　　

蛋白质乳酸化修饰：从代谢副产物到疾病调控新靶点

Abstract
乳酸化修饰这一源自乳酸的新型翻译后修饰，在肿瘤增殖、代谢重编程、炎症调控等过程中展现关键作用。近年研究发现，乳酸化不仅通过组蛋白（如H3K18la、H4K16la）表观遗传调控基因表达，更通过非组蛋白底物（如α-MHC K1897、eEF1A2 K408）直接参与疾病发生。

Introduction
2019年《Nature》首次报道乳酸化修饰（Kla）颠覆了乳酸仅作为代谢废物的认知。乳酸通过修饰组蛋白（如p300介导的H3K18la）和非组蛋白（如AARS1催化的p53 K120la），形成由"书写-擦除-阅读"（Writer-Eraser-Reader）三元体系调控的动态网络。其中，MYST家族成员HBO1新近被鉴定为特异性催化H3K9la的乳酸转移酶，而SIRT3则对H4K16la展现强去乳酸化活性。

Histone lactylation biomarkers in cancer
肝癌中H3K9la/H3K56la异常升高与不良预后显著相关。研究发现，GCN5催化的H3K18la通过激活Wnt/β-catenin通路促进结直肠癌转移，而Brg1作为首个被鉴定的"阅读者"，通过识别H3K18la驱动肿瘤上皮-间质转化（EMT）。

Protein lactylation in neurological diseases
乳酸在中枢能量代谢中的核心地位使其修饰异常与神经疾病密切相关。阿尔茨海默病中，小胶质细胞H3K9la上调导致促炎因子释放；胶质瘤内eEF1A2 K408la被KAT8催化后，直接激活mTORC1信号轴加速肿瘤增殖。

Protein lactylation in cardiovascular diseases
心肌梗死模型显示，GCN5介导的H3K18la修饰激活缺氧诱导因子HIF-1α，而SIRT1可通过去除α-MHC K1897la改善心功能。肺动脉高压中，线粒体蛋白PDHA1 K321la异常导致糖酵解-三羧酸循环解偶联。

Protein lactylation in inflammatory diseases
巨噬细胞极化过程中，HDAC3调控的H4K12la直接激活IL-6转录。最新发现AARS2介导的cGAS K47la修饰通过抑制STING信号通路促进肿瘤免疫逃逸。

Solid organ diseases
肾纤维化中PFKFB3-H4K12la-NF-κB轴被激活，而肠上皮细胞H3K14la通过ZO-1调控肠道屏障功能。值得注意的是，非酶促乳酸化途径中，甲基乙二醛（MGO）经GLO1/2代谢产生的乳酰谷胱甘肽（LGSH）可非依赖酶催化蛋白乳酸化。

展望
靶向乳酸化酶（如HBO1抑制剂）或修饰位点（如p53 K120la抗体）已成为疾病治疗新策略。未来需解析非组蛋白乳酸化时空特异性，并开发高分辨率检测技术以揭示其精确调控机制。