综述：HER2定向抗体药物偶联物（ADCs）时代下HER2检测判读（包括HER2低表达和超低表达）的最佳病理实践——基于2018年CAP/ASCO HER2指南

这篇综述系统阐述了HER2低表达（HER2-low）和超低表达（HER2-ultralow）乳腺癌的病理检测挑战与临床意义，重点探讨了抗体药物偶联物（ADCs）如T-DM1和T-DXd的精准治疗突破，并基于2018/2023年ASCO/CAP指南更新提出标准化检测建议，为病理医生和肿瘤学家提供实践指导。

　　

ABSTRACT
随着新型抗HER2疗法在HER2-low和HER2-ultralow转移性乳腺癌患者中显现临床响应，病理医生面临从二分法到三分法判读的转型挑战。HER2免疫组化（IHC）检测受分析前、中、后多重因素干扰，尤其在低表达范围内。2018/2023年ASCO/CAP指南重新定义了HER2分类标准，本文综述了HER2-low、HER2-ultralow与HER2-null的鉴别要点及检测优化策略。

Introduction
乳腺癌是女性癌症死亡的第二大原因，HER2作为EGFR家族成员，其过表达（20-30%）与不良预后相关。抗HER2单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）的问世显著改善生存率，但耐药性问题催生了抗体药物偶联物（ADCs）的发展。T-DM1（首代ADC）与T-DXd（三代ADC）通过精准递送细胞毒性药物展现突破性疗效，尤其T-DXd在DESTINY-Breast04/06试验中证实对HER2-low/ultralow患者的获益。

HER2 low breast cancer: a potential new nomenclature?
传统ASCO/CAP指南采用二分法（阳性/阴性），而新疗法推动HER2-low（IHC 1+或2+/ISH阴性）概念的提出。NSABP B-47试验首次定义该亚组，后续研究显示其对抗HER2药物的响应模式与经典HER2阳性病例存在重叠。

What is HER2-low breast cancers and are these group biologically distinct?
HER2-low占乳腺癌的30-50%，其生物学特性介于HER2阳性与三重阴性乳腺癌（TNBC）之间。值得注意的是，原发灶与转移灶的HER2状态可能异质，强调重复检测的必要性。

HER2-ultralow and HER2-null
HER2-ultralow（IHC >0但<1+）占29-40%，中国研究显示其与较低N分期、HR阴性和高Ki-67相关。DAISY试验证实该亚组对T-DXd的响应，但需警惕检测标准化不足导致的假阴性风险。

Laboratory considerations
当前IHC/ISH方法主要针对HER2过表达设计。检测HER2-low需优化染色流程（如延长抗原修复时间），并采用双盲判读以减少观察者间差异。建议使用标准化质控品，并建立跨学科复核机制。

Conclusion
精准病理检测是HER2靶向治疗成功的基石。随着ADC疗法适应症扩展，病理科需与临床团队紧密协作，确保检测结果准确指导治疗决策。未来需探索数字化病理和人工智能辅助判读技术，以提升HER2-low/ultralow检测的可重复性。