探究多基因风险评分在阿尔茨海默病中神经丝轻链与默认模式网络连接中的中介作用

推荐 为解决阿尔茨海默病（AD）中神经丝轻链（NfL）与默认模式网络（DMN）连接的关系及遗传风险的影响，研究人员基于阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）数据，分析不同认知阶段个体的数据。结果表明，NfL水平与DMN连接显著相关，但多基因风险评分（PHS）无中介作用，为理解AD病理机制提供新视角。

　　

论文解读
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其特征是进行性认知功能下降和大脑网络连接紊乱，尤其是默认模式网络（Default Mode Network, DMN）的破坏。DMN在自我参照思维、记忆和注意力等方面起着至关重要的作用，其功能障碍与AD患者的认知障碍密切相关¹。然而，AD的病理机制复杂，涉及多种因素，包括神经退行性病变和遗传风险。神经丝轻链（Neurofilament light chain, NfL）作为一种反映轴突损伤的生物标志物，在多种神经退行性疾病中显示出与认知衰退和脑结构变化的相关性²。尽管已有研究表明NfL与DMN连接之间存在关联，但其具体机制尚不明确。此外，遗传因素在AD发病中的作用也不容忽视。多基因风险评分（Polygenic Hazard Score, PHS）通过整合多个与AD相关的遗传变异，评估个体的遗传风险，并预测疾病的发生年龄³。然而，PHS是否在NfL与DMN连接之间发挥中介作用尚未得到充分研究。

为了解决这些问题，来自阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）的研究人员开展了一项研究，旨在探讨PHS是否在NfL水平与DMN连接之间起到中介作用。研究使用了来自ADNI数据库的数据，分析了102名参与者，包括认知正常（Cognitively Normal, CN）个体、轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者和AD患者。通过测量血浆NfL浓度和静息态功能磁共振成像（Resting-state functional MRI, rs-fMRI）评估DMN连接，研究人员进行了偏相关分析和中介模型分析，调整了年龄和性别因素。

研究结果表明，AD组患者的血浆NfL水平显著高于CN组和MCI组，DMN连接在AD组中显著下降，特别是在后部和腹侧区域。此外，血浆NfL水平与腹侧DMN连接呈显著负相关，但中介分析显示PHS在NfL与DMN连接之间无显著间接效应，表明遗传风险并未介导这一关系。

研究结论指出，血浆NfL水平的升高与AD患者DMN连接的破坏密切相关，反映了神经退行性病变对网络功能的损害。然而，PHS并未在这一过程中发挥中介作用，提示NfL与DMN连接之间的关系可能独立于遗传风险。这一发现为理解AD的病理机制提供了新的视角，并强调了进一步研究NfL和DMN连接在其他潜在影响因素中的作用的重要性。

在方法上，研究人员使用了多种技术手段来确保数据的准确性和可靠性。首先，血浆NfL浓度通过Simoa平台进行测量，该平台具有高灵敏度和精确性，能够准确检测血液中的NfL水平⁴。其次，rs-fMRI数据通过多种软件工具进行预处理，包括SPM5、REST v1.5、DPARSF v2.0和MATLAB v7.11，以确保数据的质量和一致性⁵。此外，研究还采用了组独立成分分析（Group-independent Component Analysis, GICA）来生成功能图谱，并提取与DMN相关的感兴趣区域（Regions of Interest, ROIs）的时间序列信号，以计算DMN连接指标⁶。

这项研究不仅揭示了NfL与DMN连接之间的关系，还为AD的早期诊断和干预提供了潜在的生物标志物。未来的研究应进一步探讨其他可能影响NfL与DMN连接的遗传和环境因素，并通过纵向研究跟踪这些关系随时间的变化，以更全面地理解AD的病理机制。此外，结合遗传信息和先进的神经影像技术，可能为AD的早期诊断和治疗提供新的思路和方法。

总之，这项研究为理解AD的复杂病理机制提供了重要的见解，并强调了NfL作为生物标志物在AD研究中的重要性。尽管PHS在这一关系中未显示出中介作用，但研究结果仍为未来的研究方向提供了宝贵的线索，有助于推动AD的早期诊断和干预策略的发展。