芒果苷通过调控AMPK/mTOR/IRF5通路抑制小胶质细胞活化介导的神经炎症延缓神经元衰老

为探索阿尔茨海默病(AD)中β-淀粉样蛋白(Aβ)诱导的神经炎症与神经元衰老机制，广西中医药大学团队发现天然多酚芒果苷可通过激活AMPK磷酸化、抑制mTOR/IRF5通路，显著降低促炎因子IL-1β/TNF-α释放，减少衰老标志物P16Ink4a/P21Cip1表达，为神经退行性疾病治疗提供新策略。

　　

论文解读
在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)犹如无形的认知窃贼，全球患者数量预计2050年将突破1.52亿。这种神经退行性疾病的典型病理特征——β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积，会持续激活大脑中的免疫哨兵小胶质细胞，引发慢性神经炎症。更棘手的是，这种炎症微环境会加速神经元衰老，形成恶性循环。然而，目前临床常用的抗炎药物如布洛芬存在长期安全性问题，且单靶点治疗策略对多因素交织的AD收效甚微。

广西中医药大学的研究团队将目光投向传统药用植物芒果树叶中的天然多酚化合物芒果苷。前期研究表明，这种物质具有显著的抗炎特性，但其能否通过调控关键的AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)/mTOR(雷帕霉素靶蛋白)/IRF5(干扰素调节因子5)通路来干预神经炎症与神经元衰老的关联机制尚属未知。这项发表在《IBRO Neuroscience Reports》的研究，通过细胞与动物实验双模型揭开了芒果苷的神经保护机制。

研究采用Aβ_1–42激活HMC3小胶质细胞建立体外神经炎症模型，通过Transwell共培养系统观察其对SH-SY5Y神经元衰老的影响；同时选用SAMP8加速衰老小鼠作为体内模型。关键技术包括：CCK-8检测细胞毒性、ELISA定量炎性因子、Western blot分析AMPK/mTOR/IRF5通路蛋白表达、流式细胞术检测细胞周期、SA-β-gal染色鉴定衰老细胞，以及免疫组化定位脑组织衰老标志物。

3.1 芒果苷安全性评估
细胞毒性实验显示，芒果苷在12.5-200 μM浓度范围内对HMC3细胞无显著毒性，IC₅₀高达709.5 μM，为后续实验提供了安全剂量范围。

3.2 炎症微环境加速神经元衰老
Aβ_1–42刺激使小胶质细胞分泌的IL-1β和TNF-α分别升高6.5倍和4.3倍。共培养系统中，SH-SY5Y细胞的P16^Ink4a和P21^Cip1表达显著上调，G₀/G₁期细胞比例增加21.8%，SA-β-gal阳性细胞增多，证实炎症微环境直接驱动神经元衰老。

3.3 芒果苷抑制小胶质细胞活化
50 μM芒果苷处理使磷酸化AMPK水平提升2.4倍，同时磷酸化mTOR(S2448)和IRF5表达分别降低41.2%和47.8%。值得注意的是，当使用mTOR激活剂MHY1485逆转芒果苷作用时，其抑制炎性因子释放的效果完全消失，证实AMPK-mTOR-IRF5轴是其关键作用靶点。

3.4 延缓神经元衰老效应
在经芒果苷预处理的炎症微环境中，神经元衰老标志物P16^Ink4a和P21^Cip1表达分别降低57.1%和50.4%，G₀/G₁期阻滞细胞减少17.8个百分点，SA-β-gal阳性细胞显著减少，显示其间接保护作用。

3.5 动物实验验证
SAMP8小鼠脑组织呈现典型的神经炎症和衰老特征。100 mg/kg芒果苷干预4周后，脑组织磷酸化AMPK水平恢复至正常衰老SAMR1小鼠的89.9%，同时IRF5表达下降58.6%。更关键的是，高剂量芒果苷降低炎性因子和衰老标志物的效果优于临床剂量布洛芬，且未观察到明显不良反应。

这项研究首次阐明芒果苷通过"AMPK-mTOR-IRF5"通路轴调控小胶质细胞活化的分子机制。与传统的非甾体抗炎药不同，芒果苷表现出多靶点、多通路的作用特点：既能抑制促炎因子风暴，又不完全抑制小胶质细胞的Aβ清除功能。在AD早期干预窗口期，这种天然化合物可能通过打破"神经炎症-神经元衰老"的恶性循环，为延缓疾病进展提供新思路。

值得注意的是，研究团队特别指出：现有AD动物模型仍不能完全模拟人类疾病复杂性。芒果苷能否改善认知功能仍需临床试验验证，其最佳给药时机也需要结合AD病理分期精准把握。这些发现为开发基于天然产物的神经保护剂奠定了重要基础，也为理解神经炎症与细胞衰老的交互作用提供了新视角。