编辑推荐：
自身免疫性肝炎（AIH）机制尚未完全明确。为探究 Bcl-3 在 ConA 诱导肝损伤中的作用，研究人员利用 Bcl-3-/-小鼠模型发现，其可通过 CXCR4 介导 MDSCs 向肝脏募集，减少 IFN-γ 产生。该研究为 AIH 治疗提供新方向。
自身免疫性肝炎（AIH）如同肝脏内一场失控的 “免疫战争”，免疫系统误将肝细胞当作敌人疯狂攻击，导致肝脏炎症、纤维化甚至衰竭。目前，这场 “战争” 的关键调控机制尚未完全明晰，尤其是 B 细胞淋巴瘤因子 3（Bcl-3）在免疫介导肝损伤中的角色一直迷雾重重。ConA（刀豆蛋白 A）诱导的肝损伤模型作为模拟人类 AIH 的经典工具，其病理过程涉及 CD4
+T 细胞、自然杀伤（NK）细胞、NKT 细胞等免疫细胞的过度活化，以及干扰素 -γ（IFN-γ）等促炎细胞因子的 “火力全开”，但如何精准调控这些 “免疫士兵” 的活性成为治疗突破的关键。
为拨开这层迷雾，新乡医学院的研究人员聚焦于 Bcl-3 蛋白，深入探究其在 ConA 诱导急性肝损伤中的作用机制。这项发表在《International Immunopharmacology》的研究揭示，Bcl-3 缺失小鼠对肝损伤展现出惊人的抵抗力，其核心机制在于通过 CXCR4/CXCL12 通路重塑肝脏免疫微环境。这一发现不仅为理解 AIH 的发病机制提供了新视角，更为开发靶向免疫调控的治疗策略点亮了希望之灯。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用 C57BL/6N 野生型（WT）小鼠和 Bcl-3-/-小鼠构建 ConA 诱导肝损伤模型，通过静脉注射不同剂量 ConA 观察小鼠存活率及肝损伤程度；运用细胞耗竭和过继转移实验，验证骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞（Tregs）在肝保护中的作用；借助流式细胞术分析肝脏内 CD4+T 细胞、NK 细胞、NKT 细胞的 IFN-γ 分泌水平，以及 MDSCs 亚群（粒细胞样 MDSCs，G-MDSCs）的分化情况；通过阻断 CXCR4 受体，探究其对 MDSCs 肝脏募集的影响。
Bcl-3-/-小鼠对 ConA 诱导急性肝损伤具有抗性
研究人员给 WT 和 Bcl-3-/-小鼠静脉注射高剂量 ConA（25 mg/kg），每 6 小时监测存活情况，发现 Bcl-3-/-小鼠存活率显著高于 WT 小鼠。注射较低剂量 ConA（10 mg/kg）进一步验证，Bcl-3 缺失可减轻肝损伤程度，血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平明显降低，肝脏病理切片显示炎症细胞浸润减少。
Bcl-3 缺失减少肝脏免疫细胞 IFN-γ 产生
通过流式细胞术检测发现，Bcl-3-/-小鼠肝脏中 CD4+T 细胞、NK 细胞和 NKT 细胞的 IFN-γ 表达水平显著低于 WT 小鼠。IFN-γ 作为驱动肝损伤的关键促炎因子，其减少表明 Bcl-3 缺失可抑制这些免疫细胞的活化，从而减轻肝脏炎症反应。
MDSCs 而非 Tregs 是 Bcl-3-/-小鼠肝保护的关键细胞
研究人员通过抗体耗竭实验，分别清除 Bcl-3-/-小鼠体内的 MDSCs 或 Tregs，再注射 ConA 观察肝损伤情况。结果显示，耗竭 MDSCs 后，Bcl-3-/-小鼠的肝损伤显著加重，血清 ALT、AST 水平升高，肝脏炎症细胞浸润增多；而耗竭 Tregs 对肝损伤无明显影响。过继转移实验进一步证实，将 MDSCs 回输至耗竭 MDSCs 的 Bcl-3-/-小鼠体内，可恢复其肝保护作用，表明 MDSCs 是 Bcl-3 缺失介导肝保护的核心效应细胞。
Bcl-3 缺失促进 MDSCs 向 G-MDSCs 分化
对 MDSCs 亚群分析发现，Bcl-3-/-小鼠肝脏中 G-MDSCs（CD11b+Gr-1highLy-6G+Ly-6Cint/low）比例显著高于 WT 小鼠，而单核细胞样 MDSCs（M-MDSCs）无明显变化。这提示 Bcl-3 缺失可能通过调控 MDSCs 分化方向，促进免疫抑制性更强的 G-MDSCs 生成，增强其对效应免疫细胞的抑制功能。
CXCR4 介导 Bcl-3-/-小鼠 MDSCs 的肝脏募集
阻断 CXCR4 受体（使用 AMD3100）后，Bcl-3-/-小鼠肝脏中 MDSCs 的募集显著减少，同时肝损伤加重，IFN-γ 水平回升。这表明 CXCR4/CXCL12 通路是 Bcl-3 缺失促进 MDSCs 向肝脏迁移的关键通路，CXCR4 作为趋化因子受体，介导 MDSCs 响应肝脏损伤信号的定向迁移。
研究结论与意义
本研究首次揭示 Bcl-3 通过调控 CXCR4/CXCL12 通路影响 MDSCs 的肝脏募集和分化，进而调控 AIH 模型中的免疫应答。具体而言，Bcl-3 缺失通过增强 CXCR4 介导的 G-MDSCs 募集，抑制 CD4+T 细胞、NK 细胞和 NKT 细胞的 IFN-γ 分泌，从而减轻 ConA 诱导的肝损伤。这一发现不仅拓展了 Bcl-3 在肝脏免疫调控中的功能认知，也为 AIH 的治疗提供了双重潜在靶点：一方面可通过抑制 Bcl-3 增强 MDSCs 的免疫抑制功能，另一方面可靶向 CXCR4 促进 MDSCs 向损伤肝脏聚集。此外，研究中鉴定的 G-MDSCs 亚群在肝保护中的关键作用，为开发基于 MDSCs 的细胞疗法奠定了实验基础。未来研究可进一步探索 Bcl-3 调控 CXCR4 表达的分子机制，以及该通路在其他肝脏疾病中的普遍性，为临床转化提供更全面的理论支撑。
