综述：肺动脉高压治疗的新时代

这篇综述系统阐述了肺动脉高压（PAH）的病理生理机制和治疗进展，强调靶向内皮素（ET-1）、一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）和激活素信号通路的多通路联合治疗策略，并介绍了首个血管重塑药物sotatercept的突破性应用，为PAH的精准治疗提供了新方向。

　　

肺动脉高压治疗的新时代

肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管阻力进行性升高为特征的致命性疾病，最终导致右心衰竭和死亡。近年来，随着对PAH病理生理机制的深入理解，治疗策略已从单一靶点转向多通路联合干预，显著改善了患者的功能状态和生存率。

基本病理生理机制

1.1 肺血管重塑与细胞功能障碍
PAH的核心特征是肺血管结构的病理性重塑，涉及内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）和成纤维细胞的异常增殖。内皮功能障碍表现为血管舒张受损、通透性增加和凋亡抵抗，进而促进炎症和血栓形成。

1.2 血管收缩与舒张信号失衡
PAH患者体内，内皮素-1（ET-1）水平升高，而一氧化氮（NO）和前列环素（PGI₂）的生成减少，导致血管收缩占主导。ET-1通过ETA/ETB受体介导血管收缩和平滑肌增殖；NO通过cGMP途径调节血管张力；PGI₂则通过cAMP发挥扩血管和抗血小板聚集作用。

1.3 炎症与免疫失调
慢性炎症是PAH的重要驱动因素。白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子促进血管重塑。此外，骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）信号通路的功能缺失突变进一步加剧疾病进展。

1.4 代谢与线粒体异常
PAH患者的肺血管细胞表现出“糖酵解转换”现象，即即使在有氧条件下也优先利用糖酵解供能。这一过程由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）驱动，支持细胞增殖和凋亡抵抗。

新兴治疗靶点

2.1 表观遗传调控
组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化）和非编码RNA的异常调控影响PAH相关基因表达。溴结构域蛋白4（BRD4）和聚ADP核糖聚合酶-1（PARP-1）的过度激活是潜在干预靶点。

2.2 细胞外囊泡与中性粒细胞
中性粒细胞弹性蛋白酶通过降解细胞外基质促进血管重塑，而靶向PDGFR、CSF1R和c-KIT的酪氨酸激酶抑制剂（如seralutinib）在临床试验中显示出前景。

治疗路径

3.1 内皮素通路
药物如ambrisentan（选择性ETA拮抗剂）和macitentan（双重ETA/ETB拮抗剂）可抑制ET-1的促增殖效应。

3.2 一氧化氮通路
磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5i，如西地那非）和可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂riociguat通过增强NO信号改善血流动力学。

3.3 前列环素通路
静脉用依前列醇或皮下treprostinil是高风险患者的首选，而口服selexipag可作为长期维持治疗。

3.4 激活素信号通路
Sotatercept通过结合激活素A/GDF配体，逆转血管重塑。III期STELLAR试验证实其可显著延缓临床恶化。

风险分层与个体化治疗

根据ESC/ERS指南，低风险患者初始采用ERA+PDE-5i联合治疗，高风险患者需加用静脉前列环素。对于合并心血管疾病或门脉高压的特殊人群，需个体化调整方案。

结论

PAH治疗已进入多靶点联合和精准干预的新时代。未来研究需进一步探索表观遗传调控和代谢重编程等创新靶点，以优化患者预后。