奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的真实世界研究：长期疗效、安全性及肝脏硬度动态变化分析

本研究针对奥贝胆酸(OCA)治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的长期疗效和安全性开展大规模真实世界研究，通过意大利66个中心的747例患者数据证实OCA在中期/长期随访中维持良好疗效与安全性，并首次揭示生化应答与肝脏硬度测量(LSM)改善的关联，为当前EMA撤销OCA上市许可后的科学争议提供重要循证依据。

　　

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病，可进展为肝纤维化、肝硬化甚至需要肝移植。尽管熊去氧胆酸(UDCA)是一线治疗药物，但约25-40%患者对UDCA应答不足。奥贝胆酸(OCA)作为二线治疗药物于2016年获FDA和EMA有条件批准，但因后续COBALT试验未能证实其减少肝脏相关事件的能力，EMA于2024年撤销其上市许可，引发科学界对罕见病药物证据标准的广泛讨论。在此背景下，来自意大利米兰比可卡大学等66个中心的研究团队开展了这项名为RECAPITULATE的多中心观察性研究，旨在通过大规模真实世界数据填补OCA中长期疗效和安全性的证据空白。

研究采用混合回顾性/前瞻性设计，纳入747例接受OCA治疗的PBC患者，中位随访24个月。通过电子病例报告表系统收集数据，采用线性混合模型分析肝脏生化指标和LSM动态变化，用Aalen-Johansen和Kaplan-Meier估计评估应答率和停药概率。主要终点为POISE标准定义的生化应答（ALP<1.67xULN且较基线降低≥15%，总胆红素正常），次要终点包括正常范围(NR)应答和LSM变化。

研究结果显示，POISE应答率从12个月的41%逐渐增至42个月的57%，NR应答率最高达20%。肝硬化患者应答率显著低于非肝硬化者(p=0.02)，但AIH/PBC重叠综合征患者与单纯PBC患者无差异(p=0.8)。肝脏生化指标呈现双相变化模式：ALP、ALT和GGT在前12个月急剧下降，之后趋于平缓。总停药率为17%，主要原因为瘙痒(36.9%)和肝脏事件(28.5%)，肝硬化患者停药率更高(p<0.001)。在573例有LSM数据的患者中，255例有多次测量，POISE应答者的LSM呈下降趋势[年变化-0.48(-0.78,-0.19)]，而非应答者则上升+0.33(-0.07,0.73)。

多因素分析确认AMA阳性、OCA剂量≥5 mg/d是应答的正面预测因素，而基线肝硬化、瘙痒、ALP和胆红素水平是负面预测因素。值得注意的是，50%的OCA无应答患者未按规定在6个月时上调至10 mg剂量，提示临床实践中存在优化空间。

这项研究作为迄今最大规模的OCA真实世界队列研究，首次系统评估了LSM动态变化与生化应答的关系，证实OCA在中期/长期随访中维持疗效与安全性。特别在肝硬化、AIH/PBC重叠综合征等特殊亚组中提供了重要管理数据。研究发现生化应答与LSM改善相关，提示OCA可能通过改善肝脏炎症和纤维化带来长期获益。这些发现不仅为临床医生管理PBC患者提供重要参考，也为当前关于OCA风险/获益比的科学辩论提供了关键证据，同时凸显真实世界研究在罕见病药物评估中的独特价值。研究结果发表在《JHEP Reports》杂志，为规范PBC的二线治疗策略奠定了重要基础。