高脂肪饮食会引发细胞代谢功能障碍，导致体重增加

麻省理工学院的研究人员发现高脂肪饮食会引发细胞代谢功能障碍，导致体重增加，但这些影响可以通过抗氧化剂治疗来逆转。

　　

马萨诸塞州剑桥——高脂肪饮食会导致各种健康问题——不仅会导致体重增加，还会增加患糖尿病和其他慢性疾病的风险。

在细胞层面上，高脂饮食会导致数百种变化。麻省理工学院的研究人员现已阐明了其中一些变化，重点关注与体重增加相关的代谢酶失调。

他们在小鼠身上进行的研究表明，高脂饮食会影响参与糖、脂质和蛋白质代谢的数百种酶，这些酶的紊乱会导致胰岛素抵抗增强，以及活性氧（ROS）等有害分子的积累。这些影响在雄性小鼠中比雌性小鼠更为明显。

研究人员还表明，给小鼠提供高脂肪饮食的同时添加抗氧化剂可以逆转大部分损害。

“在代谢压力条件下，酶可能会受到影响，产生比最初更有害的状态，”麻省理工学院前博士后蒂吉斯特·塔米尔（Tigist Tamir）说道。“而我们通过抗氧化剂的研究表明，你可以将它们调整到一种功能更正常的状态。”

塔米尔现任北卡罗来纳大学教堂山医学院生物化学和生物物理学助理教授，他是这项新研究的主要作者，该研究发表在今天的《分子细胞》杂志上。福里斯特·怀特是内德·C·和珍妮特·C·赖斯生物工程教授，也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员，也是该论文的资深作者。

代谢网络

在之前的研究中，White 实验室发现高脂饮食会刺激细胞启动许多与慢性压力相关的信号通路。在这项新研究中，研究人员希望探索酶磷酸化在这些反应中的作用。

磷酸化，即添加一个磷酸基团，可以开启或关闭酶的活性。这一过程由一种叫做激酶的酶控制，它通过微调细胞内现有酶的活性，使细胞能够快速响应环境条件。

已知参与代谢（将食物转化为蛋白质、脂质和核酸等关键分子的组成部分）的许多酶都会发生磷酸化。

研究人员首先分析了人类可磷酸化的酶数据库，重点关注参与代谢的酶。他们发现，许多经历磷酸化的代谢酶属于一类名为氧化还原酶的酶，这类酶负责将电子从一个分子转移到另一个分子。这类酶是糖酵解等代谢反应的关键——糖酵解是指将葡萄糖分解成更小的分子——丙酮酸。

研究人员鉴定出的数百种酶中，有参与分解糖分产生能量的IDH1，以及代谢脂肪酸所需的AKR1C1。研究人员还发现，许多磷酸化酶对于活性氧的管理至关重要。活性氧是许多细胞功能所必需的，但如果在细胞中积累过多，就会造成危害。

这些酶的磷酸化会导致它们的活性增强或减弱，因为它们会协同作用，对食物的摄入做出反应。本研究中鉴定出的大多数代谢酶，其磷酸化的位点位于酶的某些区域，这些区域对于结合其作用的分子或形成二聚体（即蛋白质对结合在一起形成功能性酶）至关重要。

“蒂吉斯特的研究确实明确地证明了磷酸化在控制代谢网络通量方面的重要性。这是她系统性研究得出的基础知识，而这些知识在生物化学教科书中并没有得到传统的阐述，”怀特说道。

失去平衡

为了在动物模型中探索这些影响，研究人员比较了两组小鼠：一组接受高脂饮食，另一组则食用正常饮食。他们发现，总体而言，代谢酶的磷酸化导致细胞氧化还原失衡，从而导致细胞产生的活性氧超过了其所能中和的量。这些小鼠也变得超重，并产生了胰岛素抵抗。

怀特说：“在持续高脂肪饮食的背景下，我们看到的是氧化还原稳态逐渐向更像疾病的状态转变。”

这些影响在雄性小鼠中比雌性小鼠更为明显。研究人员发现，雌性小鼠能够更好地通过激活脂肪处理和代谢途径来补偿高脂饮食的影响。

“我们了解到的一点是，这些磷酸化事件的整体系统性效应导致氧化还原稳态失衡加剧，尤其是在雄性中。与雌性相比，它们表现出更多的压力和更多的代谢功能障碍表型，”塔米尔说。

研究人员还发现，如果给高脂饮食的小鼠补充一种名为BHA的抗氧化剂，许多上述效应就会被逆转。与其他高脂饮食的小鼠不同，这些小鼠的体重增长显著减少，并且没有发展为糖尿病前期。

研究人员表示，抗氧化剂治疗似乎能使细胞恢复到更平衡的状态，活性氧物质减少。此外， 这些小鼠的代谢酶也表现出系统性重塑，磷酸化状态也发生了改变。

“它们正在经历严重的代谢功能障碍，但如果你同时服用一些药物来对抗这些功能障碍，它们就有足够的储备来维持某种正常状态，”塔米尔说。“这项研究表明，细胞中发生了一些生化反应，使它们进入了一种不同的状态——不是正常状态，而是一种不同的状态，在这种状态下，从组织和生物体层面来看，小鼠现在更健康了。”

塔米尔现在计划在北卡罗来纳大学的新实验室中进一步探索抗氧化治疗是否可以成为预防或治疗肥胖相关代谢功能障碍的有效方法，以及这种治疗的最佳时机。