综述：转移性激素受体阳性乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药后的治疗进展

这篇综述系统梳理了CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）耐药后的转移性HR+/HER2-乳腺癌治疗策略，重点探讨了PI3K/AKT通路、ESR1突变等耐药机制，以及CERANs、PROTACs等新兴靶向疗法的临床前景，为个体化治疗决策提供循证依据。

　　

Abstract
转移性激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）乳腺癌的治疗格局因CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）的广泛应用而彻底改变。然而，耐药后的治疗选择成为临床新挑战。

Purpose of Review
随着CDK4/6i+ET成为一线标准方案，后续治疗选择呈现爆炸式增长。PI3K/AKT通路抑制剂（如alpelisib）、PARP抑制剂（针对BRCA1/2/PALB2突变）和新型雌激素受体拮抗剂（如elacestrant）相继获批。值得注意的是，ESR1突变检测已成为二线治疗分层的关键指标。

Recent Findings
临床研究揭示：

1. PI3Kα特异性抑制剂使PIK3CA突变患者无进展生存期（PFS）延长近5个月
2. 约30%患者可能从CDK4/6i跨线治疗中获益，但需结合分子分型
3. 处于研发后期的CDK2选择性抑制剂（如PF-0710401）可克服RB1缺失导致的耐药
4. 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术开发的ERα降解剂（如ARV-471）展现惊人临床活性

Summary
未来治疗策略将呈现三大方向：

1. 基于液态活检的精准分型（检测ESR1^mut、PIK3CA^mut等）
2. 创新药物联用模式（如CDK4/6i+CERANs双重阻断ER信号）
3. 表观遗传调节剂（针对ET耐药相关的SWI/SNF复合物突变）的临床转化

该领域正经历从"阶梯治疗"到"动态精准治疗"的范式转变，而循环肿瘤DNA（ctDNA）监测技术的成熟将加速这一进程。