基于多组学分析的程序性细胞死亡模式预测宫颈癌免疫治疗预后及敏感性的研究

本研究针对宫颈癌(CC)免疫治疗缺乏有效预测标志物的临床难题，通过整合TCGA、GEO和GeneCards数据库资源，首次构建了由CD46、TFRC等6个程序性细胞死亡(PCD)相关基因组成的预后模型(CDI)。研究发现CDI可精准预测患者生存期(AUC5年=0.803)，低风险组患者表现出更强的免疫细胞浸润和PD-1/CTLA4表达，对尼拉帕利等药物更敏感。该研究为宫颈癌个体化免疫治疗提供了新型分子分型工具。

　　

宫颈癌作为女性高发恶性肿瘤，尽管手术和放疗使早期患者生存率提升，但复发转移病例的5年生存率仍不足20%。免疫检查点抑制剂(ICI)虽为晚期患者带来希望，但现有PD-L1等生物标志物预测效率不足40%，亟需更精准的预后评估体系。近年研究发现，程序性细胞死亡(PCD)与肿瘤免疫逃逸存在复杂互作，但18种PCD模式在宫颈癌中的系统研究尚属空白。

广西医科大学附属南宁市第二人民医院联合广西医科大学的研究团队在《Discover Oncology》发表重要成果。研究人员通过整合TCGA、GEO数据库及1964个PCD相关基因，首次构建了宫颈癌特异性PCD预后模型。研究创新性地结合单细胞转录组(scRNA-seq)和批量转录组数据，揭示了PCD-免疫互作网络在宫颈癌诊疗中的关键价值。

研究采用多组学整合分析策略，关键技术包括：1)基于TCGA-CESC队列(n=306)和GSE44001数据集的多中心数据挖掘；2)单细胞测序解析48,045个细胞的PCD特征；3)LASSO-Cox回归构建六基因(CD46/TFRC/PGK1/GNG5/GAPDH/PLAU)风险评分模型(CDI)；4)免疫组化(IHC)和qPCR验证临床样本(n=20)的基因表达；5)通过TIDE算法和IMvigor210队列预测免疫治疗响应。

单细胞分析揭示PCD特征
通过Harmony校正的scRNA-seq数据识别7种细胞亚群，发现巨噬细胞具有最高PCD评分。UMAP可视化显示不同PCD模式的空间分布特征，差异基因分析筛选出816个PCD相关基因。

遗传变异与表达验证
TCGA数据分析显示14个预后相关PCD基因中DSG2突变率最高(15%)，CNV分析发现TFRC扩增和GNG5缺失。GEO验证证实SERINC2等5个基因与总生存期(OS)显著相关。

分子亚型与微环境
共识聚类将患者分为C1/C2亚型，C2组免疫评分更高且富集脂肪酸合成通路(p<0.01)。KM分析显示C2组生存优势显著(HR=0.53,p=0.001)。

CDI模型构建
六基因模型在训练集(TCGA)和验证集(GEO)均表现优异，5年AUC达0.803。Nomogram校准曲线显示预测与实际生存率高度吻合(C-index>0.7)。

免疫治疗预测
低CDI组免疫应答率提高11%(39%vs28%)，IPS评分显著升高(p<0.01)，且PDCD1(PD-1)表达增加2.3倍。药物敏感性分析显示对尼拉帕利IC₅₀降低37%。

实验验证
qPCR证实宫颈癌细胞系中CD46等基因表达升高3-5倍(p<0.001)，IHC显示癌组织蛋白水平显著高于正常组织(MOD值差异达4.2倍)。

该研究开创性地建立了首个宫颈癌PCD免疫特征(CDI)体系，证实CD46等基因通过调控铁死亡(Ferroptosis)和补体通路影响肿瘤微环境(TME)。临床转化价值体现在：1)提供优于PD-L1的预测工具(5年AUC提高28%)；2)指导免疫治疗联合PARP抑制剂等组合方案；3)揭示TFRC介导的铁代谢可作为新型治疗靶点。局限性在于TCGA数据以欧美人群为主，需亚洲队列进一步验证。未来研究可探索PGK1调控糖酵解与CD8⁺T细胞功能的具体机制。