高原低氧通过降低血清G-CSF/GM-CSF水平及调控PI3K-Akt通路加剧化疗诱导的骨髓抑制

本研究针对高原低氧环境加剧化疗患者骨髓抑制的临床难题，通过回顾性队列分析（80例乳腺癌患者）和动物实验（CTX诱导骨髓抑制模型），揭示高原低氧通过降低血清G-CSF/GM-CSF水平、抑制BMNCs增殖并促进凋亡，进而加重骨髓抑制的机制。转录组学分析发现PI3K-Akt等造血相关通路的关键调控作用，为高原地区肿瘤患者的化疗支持治疗提供理论依据。

　　

论文解读

在海拔超过3000米的高原地区，稀薄的空气导致氧气分压显著降低，这种慢性低氧环境对人体生理功能产生深远影响。尽管已有大量研究关注高原居民红细胞增多的适应性改变，但一个长期被忽视的临床问题逐渐浮出水面：高原地区的肿瘤患者在接受化疗后，中性粒细胞减少症的发生率显著高于平原地区患者。这种骨髓抑制的加重现象可能导致感染风险激增，甚至迫使化疗方案调整，严重影响抗癌治疗效果。究竟是什么机制导致高原环境与化疗毒性产生协同效应？这一问题的解答对改善高原地区肿瘤患者的治疗策略具有迫切意义。

青海大学附属医院的研究团队在《Discover Oncology》发表的研究中，首次系统揭示了高原低氧加剧化疗诱导骨髓抑制的双重机制。通过临床回顾性分析和动物实验相结合的多维度研究，发现高原低氧不仅降低关键造血因子G-CSF/GM-CSF的血清水平，还通过PI3K-Akt信号通路调控骨髓有核细胞(BMNCs)的增殖与凋亡平衡，最终导致造血功能受损的恶性循环。

研究采用三大关键技术方法：1）临床回顾性分析80例接受EC方案化疗的乳腺癌患者（高原组28例vs平原组52例），通过倾向评分匹配(PSM)控制混杂因素；2）建立CTX诱导的骨髓抑制小鼠模型（100 mg/kg连续3天），比较不同海拔（2260米vs 4300米）下的造血指标变化；3）整合流式细胞术检测细胞周期/凋亡、ELISA分析造血因子、RNA-seq转录组测序及生物信息学分析等多组学技术。

研究结果

高原低氧加重乳腺癌化疗患者中性粒细胞减少
通过PSM匹配后的队列分析显示，高原组患者3级以上中性粒细胞减少发生率高达89.29%，显著高于平原组的60.71%（P=0.014）。任何级别的中性粒细胞减少发生率也存在显著差异（96.43% vs 75.00%，P=0.022），提示高原环境是化疗骨髓毒性的独立风险因素。

动物模型验证造血功能损伤
CTX处理小鼠在4300米海拔环境下表现出更严重的血细胞减少：第2天白细胞(WBC)降至1.5×10⁹/L（较平原模型组降低40%），粒细胞和淋巴细胞同步下降。意外的是，高原组红细胞(RBC)和血红蛋白(Hb)水平反升高，显示低氧对红系和髓系造血的差异化调控。骨髓病理显示高原化疗组(HC)出现更广泛的造血细胞缺失和出血性改变。

分子机制解析
转录组分析发现高原低氧特异性调控224个差异基因，富集于PI3K-Akt、ECM-受体相互作用等通路。功能实验证实：1）高原化疗组BMNCs增殖指数(PI)较平原模型组降低35%，G₀/G₁期细胞比例增加；2）细胞凋亡率升高2.3倍；3）血清G-CSF和GM-CSF水平分别降低62%和58%，而EPO升高210%。这些发现阐明高原低氧通过"细胞周期阻滞+造血因子失衡"的双通道加重骨髓抑制。

结论与意义
该研究首次建立高原低氧-化疗协同作用的理论框架：①临床证实高原患者需特别关注骨髓抑制风险；②揭示G-CSF/GM-CSF减少和PI3K-Akt通路失调的核心机制；③提出EPO代偿性升高可能改善肿瘤放疗敏感性的新假说。研究成果为制定高原特异性化疗支持方案（如G-CSF预防性给药）提供依据，同时为造血微环境研究开辟新的海拔维度视角。