综述：难治性抑郁症辅助治疗新方向：食欲素受体拮抗剂的作用机制研究

这篇综述深入探讨了食欲素受体拮抗剂（ORAs）在难治性抑郁症（MDD）伴失眠症状患者中的治疗潜力。文章系统分析了双食欲素受体拮抗剂（DORAs）的临床价值，重点介绍了选择性OX2R拮抗剂seltorexant的II/III期临床试验数据，为开发具有快速起效、改善睡眠架构且低成瘾风险的新型抗抑郁药提供了循证依据。

　　

引言

当代抗抑郁治疗仍面临三大未满足需求：起效速度、耐受性和对标准治疗无应答者的疗效。STAR*D研究显示，约1/3抑郁症患者经历4次足量抗抑郁药治疗后仍未缓解。这种治疗困境与50年来抗抑郁药研发过度聚焦5-羟色胺/去甲肾上腺素系统有关。近年研究发现，调控睡眠-觉醒周期的食欲素（Orexin）系统可能成为新型抗抑郁靶点。

抑郁症伴失眠的药物治疗现状

失眠是MDD核心症状之一，与疾病严重度、功能损害和自杀风险显著相关。临床常用SSRIs/SNRIs对失眠改善有限，导致70%患者需联用镇静药物。虽然米氮平、曲唑酮等非成瘾性药物被优先选用，但DORAs因其独特机制——通过抑制下丘脑外侧区Orexin神经元过度激活来促进生理性睡眠，理论上更适合长期使用。

食欲素系统生物学特性

Orexin-A/Orexin-B神经肽通过OX₁R和OX₂R发挥调控作用。动物模型显示，慢性压力可导致杏仁核OX₁R信号增强，而脑脊液研究提示抑郁症患者存在Orexin昼夜节律紊乱。值得注意的是，OX₂R在进化上更保守，这为seltorexant的靶向选择提供了理论依据。

已上市DORAs的临床特征

suvorexant（2014）、lemborexant（2020）和daridorexant（2022）均显示：

• 半衰期：8-55小时（daridorexant最短）
• 不良反应：头晕（9.8%）、鼻咽炎（7.2%）
• 优势：不破坏睡眠纺锤波、无呼吸抑制风险
  但专利保护导致的高成本严重限制其临床应用。

Seltorexant的突破性进展

这款选择性OX₂R拮抗剂在关键试验中表现突出：

1. 交叉设计研究（n=20）：各剂量组睡眠效率提升15-22%
2. II期试验（n=283）：20mg组MADRS评分较安慰剂降低3.1分（p<0.05）
3. III期试验（n=586）：即使剔除失眠条目，抗抑郁效应仍显著（Δ=2.0,p=0.023）
   特别值得注意的是，其疗效在失眠严重亚组更显著，提示生物标志物指导治疗的潜力。

结论与展望

现有证据表明，seltorexant 20mg作为辅助治疗兼具抗抑郁和睡眠改善双重作用，且无显著耐受性问题。虽然仍需更多III期数据支持FDA审批，但ORAs代表的新一代神经调节策略，为破解"单胺假说"主导的抗抑郁治疗困局提供了新思路。未来研究应关注OX₁R/OX₂R异源二聚体的调控机制，以及Orexin系统与谷氨酸能神经环路的交互作用。