靶向TREM2的双特异性抗体PET成像技术在阿尔茨海默病神经炎症监测中的突破性应用

为解决阿尔茨海默病（AD）神经炎症监测难题，研究人员开发了三种靶向TREM2（触发受体表达于髓系细胞2）的双特异性抗体（IgG-scFv2、IgG-scFab、scFv-VHH），通过转铁蛋白受体（TfR）介导的跨血脑屏障（BBB）转运增强脑部递送。研究发现，IgG-scFv2在AppNL-G-F转基因小鼠中表现出最高脑部富集，并通过124I标记实现活体PET成像，显著区分AD模型与野生型小鼠的TREM2水平。该研究为AD神经炎症的无创诊断和药物开发提供了新型分子影像工具。

　　

阿尔茨海默病（AD）的病理机制复杂，除了经典的淀粉样蛋白β（Aβ）沉积和tau蛋白缠结外，神经炎症已成为不可忽视的第三大病理特征。小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫哨兵，其表面的触发受体表达于髓系细胞2（TREM2）在调控炎症反应和Aβ清除中扮演关键角色。然而，现有神经炎症PET示踪剂如靶向TSPO（线粒体18 kDa转运蛋白）的放射性配体存在多态性敏感性问题，而MAO-B（单胺氧化酶B）配体仅能反映早期星形胶质细胞激活。更棘手的是，传统抗体因无法高效穿透血脑屏障（BBB）而难以用于脑部靶点成像。

针对这一技术瓶颈，来自瑞典乌普萨拉大学的研究团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表了一项创新研究。他们以TREM2为靶点，设计了三类双特异性抗体：IgG-scFv2（含双价TfR结合域）、IgG-scFab（单链Fab片段）和scFv-VHH（纳米抗体融合体），通过转铁蛋白受体（TfR）介导的转运机制突破BBB限制。研究采用¹²⁵I标记进行体外结合实验和离体脑摄取定量，最优候选物IgG-scFv2进一步用¹²⁴I标记开展活体PET成像，结合ELISA检测脑组织TREM2水平验证靶点相关性。

抗体设计
基于14D3抗体的可变区序列，团队构建了六种格式的抗体（图1）。关键创新在于引入TfR结合域（如scFv8D3）实现BBB穿越，并通过LALA-PG突变消除Fcγ受体结合以减少副作用。ELISA证实IgG-scFv2对小鼠和人TREM2的亲和力最佳（图2），且TfR结合能力显著强于其他格式。

脑摄取动力学
在App^NL-G-F（模拟AD病理）和野生型（WT）小鼠中，¹²⁵I标记实验显示IgG-scFv2的脑浓度比传统IgG提高67倍（图3）。延长观察至72小时发现，该抗体在AD模型中的脑滞留量持续高于WT组（图4b,d），且脑/血比值差异显著（图4e）。预饱和实验证实其靶向特异性——提前注射未标记抗体可使脑摄取降低60%（图4f），放射自显影直观显示信号阻断（图4g）。

活体PET成像突破
¹²⁴I-IgG-scFv2成功实现72小时延迟成像，PET显示AD模型在全脑、皮层、海马等区域的信号强度显著高于对照组（图5d-f），与离体γ计数结果高度一致（图5g）。值得注意的是，该配体在AD模型中的高信号与脑匀浆TREM2浓度呈正相关（图6），且与Aβ38负荷存在显著关联（图7），揭示了TREM2激活与Aβ病理的潜在联系。

这项研究首次系统比较了不同双特异性抗体格式的脑递送效率，确立了IgG-scFv2作为TREM2 PET配体的最优选择。其意义在于：①突破抗体脑递送瓶颈，为神经炎症靶点成像提供新范式；②特异性识别膜结合型TREM2（非可溶型sTREM2），更准确反映小胶质细胞激活状态；③为AD分期诊断和抗炎药物疗效评估提供转化工具。相比既往TSPO配体，该技术规避了基因多态性干扰；相较于Denali公司的ATV:4D9方案，其脑/血比值差异更显著，且不受血池放射性干扰。未来研究可进一步优化放射性核素（如⁶⁴Cu标记）以提升图像分辨率，并探索其在其他TREM2相关疾病（如帕金森病）中的应用潜力。