一项评估纳武利尤单抗联合二甲双胍治疗难治性/复发性实体瘤的Ib期剂量探索及药代动力学试验

推荐 为解决免疫检查点抑制剂（ICIs）在部分患者中疗效有限的问题，研究人员开展了一项Ib期剂量探索及药代动力学试验，评估纳武利尤单抗联合二甲双胍治疗难治性/复发性实体瘤的安全性和初步疗效。结果显示，该组合疗法耐受性良好，且在部分患者中显示出初步疗效信号，为进一步研究提供了依据。

　　

论文解读
免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗PD-1抗体纳武利尤单抗（nivolumab），在晚期癌症治疗中取得了显著进展，但其疗效在部分患者中仍然有限。为了扩大受益人群，研究人员尝试将非抗癌药物与ICIs联合使用，以期提高抗肿瘤效果。二甲双胍（metformin），一种广泛用于治疗2型糖尿病的药物，因其潜在的免疫调节和抗肿瘤作用，成为研究热点。基于前期小鼠模型中二甲双胍与纳武利尤单抗联合使用显示出显著的肿瘤消退效果，研究者开展了这项Ib期剂量探索及药代动力学试验，旨在评估该组合疗法在难治性/复发性实体瘤患者中的安全性和初步疗效。

为开展这项研究，研究人员采用了剂量递增和扩展队列的设计方法。首先，通过剂量递增确定最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。然后，在扩展队列中进一步评估推荐剂量的安全性，并初步观察疗效。研究的主要终点是安全性，包括MTD和DLT的评估；次要终点包括药代动力学、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究共纳入41例患者，分为两部分进行。第一部分主要评估纳武利尤单抗（3 mg/kg，每两周一次）联合不同剂量二甲双胍（750-2,250 mg/天）的安全性和药代动力学；第二部分则重点评估在推荐剂量下的安全性，并初步观察疗效。结果显示，未观察到5级不良事件（Grade 5 adverse events），最大耐受剂量未达到，最终选择2,250 mg/天的二甲双胍作为推荐剂量。4例患者（9.8%）观察到客观缓解（ORR），1年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为9.8%和56.8%。值得注意的是，两名患者（胰腺癌和结直肠癌各1例）在三年多后仍无疾病进展。

研究结论指出，纳武利尤单抗联合二甲双胍的组合疗法在难治性/复发性实体瘤患者中耐受性良好，并显示出初步疗效信号。然而，由于血液中的二甲双胍浓度低于小鼠模型中的有效浓度，未来可能需要探索更高剂量的安全性，并进一步研究其潜在机制。此外，研究还强调了在未来的试验中纳入生物标志物的重要性，以更好地预测和增强治疗效果。

这项研究的意义在于，它为难治性/复发性实体瘤的治疗提供了新的思路。二甲双胍作为一种低成本且广泛使用的药物，其与ICIs的联合使用可能为患者带来额外的治疗选择。尽管目前的研究结果尚不足以支持大规模推广，但其初步疗效信号和良好的安全性为后续研究奠定了基础。未来的研究应关注优化剂量方案，并通过生物标志物的筛选，实现更精准的患者分层和治疗策略。

在技术方法方面，研究采用了剂量递增和扩展队列的设计，结合药代动力学分析和疗效评估。具体而言，研究人员通过剂量递增确定最大耐受剂量，并在扩展队列中进一步评估推荐剂量的安全性。药代动力学分析通过采集血样，测定二甲双胍的血浆浓度，评估其在体内的代谢情况。疗效评估则依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），通过影像学检查评估肿瘤变化。

总体而言，这项研究为难治性/复发性实体瘤的治疗提供了新的可能性。尽管目前的研究结果尚处于初步阶段，但其良好的安全性和初步疗效信号为后续研究提供了重要的参考。未来的研究应进一步优化剂量方案，并通过生物标志物的筛选，实现更精准的治疗策略，以期提高患者的生存率和生活质量。