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为探究药物相关下颌骨坏死（MRONJ）机制，研究人员以小鼠为模型，对比唑来膦酸（ZOL）、伊班膦酸（IBN）、阿仑膦酸（ALN）对拔牙后 ONJ 的影响。发现 ZOL 组骨坏死率最高，其抑制破骨细胞生成能力最强，为临床用药风险评估提供依据。
随着人口老龄化加剧，骨质疏松症的患病率逐年上升，双膦酸盐（Bisphosphonates, BPs）作为一类常用的骨吸收抑制剂，广泛应用于骨质疏松及转移性骨肿瘤的治疗。然而，其潜在的严重副作用 —— 药物相关下颌骨坏死（Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw, MRONJ）一直困扰着临床医生和患者。MRONJ 表现为下颌骨骨质坏死，常发生于拔牙等有创口腔手术后，会严重影响患者的日常生活能力（Activities of Daily Living, ADL）和生活质量。尽管临床观察显示注射剂型的双膦酸盐可能比口服剂型具有更高的 MRONJ 风险，但不同双膦酸盐药物之间的风险差异尚不明确，且其发病机制也未完全阐明。
为了明确不同双膦酸盐药物在相同剂量下对 MRONJ 发生风险的影响，日本熊本大学（Kumamoto University）的研究人员开展了相关研究。他们通过小鼠拔牙模型，对比了唑来膦酸（Zoledronate, ZOL）、伊班膦酸（Ibandronate, IBN）和阿仑膦酸（Alendronate, ALN）这三种临床常用双膦酸盐药物的作用差异，研究成果发表在《Journal of Bone and Mineral Metabolism》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先构建小鼠 ONJ 模型，对 8 周龄野生型雌性小鼠每周皮下注射 500 μg/kg 的 ZOL、IBN、ALN 或 PBS，持续 2 周后拔除右侧第一磨牙，术后继续给药 6 周，16 周龄时处死小鼠；然后进行组织化学分析，通过 HE 染色观察下颌骨拔牙部位的骨细胞空陷窝比例，以此评估骨坏死程度；同时利用双能 X 线吸收法（DEXA）测量股骨骨密度，通过甲苯胺蓝染色和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色进行骨形态计量学分析；最后通过体外培养破骨细胞前体细胞，添加 M-CSF 和 RANKL 诱导分化，观察不同药物对破骨细胞生成的抑制作用。
双膦酸盐给药增加拔牙后下颌骨 ONJ 风险
组织学评估显示，三种双膦酸盐处理组的拔牙侧下颌骨空陷窝比例均显著高于未拔牙侧，且 ZOL 组的空陷窝比例最高，显著高于 IBN 和 ALN 组，而后两者之间无显著差异。进一步计算骨坏死面积占比时，ZOL 组同样显著大于其他药物组和对照组，表明 ZOL 给药后拔牙更易引发严重的骨坏死。
唑来膦酸对骨密度的影响最强但无显著差异
DEXA 检测显示，ZOL、IBN、ALN 组的股骨骨密度均显著高于 PBS 对照组，其中 ZOL 组骨密度最高，但与 IBN、ALN 组的差异未达统计学显著水平。骨形态计量学分析表明，三种药物均能增加骨小梁厚度（Tb.Th）和数量（Tb.N），减少骨小梁分离度（Tb.Sp），提升骨体积分数（BV/TV）等，且药物间在这些参数上无显著差异，提示它们对骨结构的影响相似。
唑来膦酸体外抑制破骨细胞生成能力最强
在体外破骨细胞分化实验中，三种药物均能显著抑制多核 TRAP 阳性破骨细胞的形成，其中 ZOL 的抑制作用最强，显著优于 IBN 和 ALN。这表明 ZOL 对破骨细胞生成的抑制能力在三种药物中最为突出。
研究结论表明，双膦酸盐药物的破骨细胞生成抑制能力与其引发拔牙后 ONJ 的风险呈正相关，其中 ZOL 因具有最强的破骨细胞抑制活性，在相同剂量下导致 ONJ 的风险最高。尽管三种药物对骨密度和骨结构的影响相似，但破骨细胞抑制能力的差异可能是导致 MRONJ 风险不同的关键因素。
讨论部分指出，ZOL 作为第三代双膦酸盐，对羟基磷灰石具有高亲和力，能更有效地被破骨细胞摄取，抑制法尼基焦磷酸合成酶（FPPS）活性并诱导破骨细胞凋亡。临床数据也显示，尽管 ZOL 的给药剂量较低，但其 MRONJ 发生率较高，这与本研究结果一致。此外，破骨细胞抑制可能导致炎症细胞因子水平升高，进一步促进骨坏死，而 ZOL 的强抑制作用可能加剧了这一过程。
该研究首次在相同剂量下直接比较不同双膦酸盐的 MRONJ 风险，为临床用药提供了重要参考。提示医生在选择双膦酸盐药物时，需充分考虑其破骨细胞抑制能力，尤其是对于接受 ZOL 治疗的患者，应加强口腔卫生管理，尽量避免拔牙等有创操作，以降低 MRONJ 的发生风险。同时，研究结果也为深入理解 MRONJ 的发病机制提供了实验依据，有助于开发针对性的预防和治疗策略。
