丘脑萎缩在多发性硬化症中的机制研究：白质束断裂与活化小胶质细胞的关键作用

本研究针对多发性硬化症（MS）早期即出现的丘脑萎缩现象，通过结合死后磁共振成像（MRI）与免疫组化技术，揭示了丘脑亚核萎缩与白质束微结构损伤及小胶质细胞活化的相关性。研究团队发现，内侧与后侧丘脑核团萎缩更显著，且与连接白质束的分数各向异性（FA）降低相关；同时，丘脑背内侧核（MDn）小胶质细胞密度增加、形态复杂化并呈现突触吞噬现象。该研究首次阐明MS丘脑萎缩的“双重打击”机制（白质断裂与CSF毒性），为靶向神经保护策略提供了新思路。

　　

多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统脱髓鞘和神经退行性变为特征的疾病，其中丘脑萎缩早在疾病初期即可出现，并持续进展。然而，传统观点认为的脱髓鞘驱动萎缩假说存在矛盾——丘脑脱髓鞘程度与萎缩相关性较弱，这提示存在未知机制。临床影像学发现，丘脑作为脑网络枢纽，其萎缩与认知障碍和残疾进展密切相关，但背后病理机制尚未明确。荷兰阿姆斯特丹UMC等机构的研究人员通过创新性结合死后高分辨率MRI与组织病理学分析，揭示了丘脑萎缩的新型驱动机制，相关成果发表于《Acta Neuropathologica》。

研究采用13例进展型MS和13例对照者的死后脑组织，通过3T MRI获取T1加权、FLAIR和扩散加权图像，结合基于Morel图谱的丘脑核团自动分割技术（THOMAS）评估体积变化；利用MRtrix3进行概率纤维追踪分析白质束完整性；同时对丘脑背内侧核（MDn）进行免疫组化染色，定量分析髓鞘完整性（PLP）、神经元丢失（HuC/HuD）、免疫细胞浸润（CD3/CD19）及小胶质细胞表型（IBA1/P2Y12/HLA-DR），并采用Imaris软件三维重建突触吞噬事件。

丘脑核团特异性萎缩模式
体积分析显示MS组全丘脑体积减少24.1%，其中内侧（MDn和CM核）与后侧核团（Pul、MGN/LGN）萎缩最显著（效应量η²>0.36），且这些核团毗邻脑室，提示脑脊液（CSF）接触可能增强其易损性。

白质束断裂驱动萎缩
扩散张量成像发现，连接双侧后侧核与右侧内侧核的白质束FA显著降低（P<0.01），且FA值与对应核团体积呈强正相关（r=0.67，P<0.001），表明白质微结构损伤通过沃勒变性导致逆行性丘脑退化。

小胶质细胞表型异常
MDn区域小胶质细胞密度增加38%（P=0.038），虽保持稳态标记P2Y12表达，但形态复杂度显著升高（Sholl分析交叉数增加，P=0.004）。共聚焦显微镜显示MS组小胶质细胞吞噬突触前膜（Synaptophysin⁺）现象增多（P=0.025），但整体突触密度未下降，提示吞噬可能为代偿性而非破坏性。

临床关联性
内侧丘脑体积与小胶质细胞形态复杂度负相关（r=-0.396），白质束FA值亦与微胶质细胞活化指标（如溶酶体体积r=-0.473）显著关联，证实网络断裂与局部神经炎症协同促进萎缩。

该研究首次提出MS丘脑萎缩的“双重打击”模型：白质束断裂导致逆行性变性，而CSF接触核团（如MDn）因暴露于毒性物质进一步加剧小胶质细胞异常活化。这一发现突破了传统脱髓鞘中心论，为针对网络保护和调节小胶质细胞功能的治疗策略（如补体抑制）提供了理论依据。尤其值得注意的是，研究采用的死后MRI-病理对照范式，为神经退行性疾病机制研究建立了新标准。未来需在更大队列中验证CSF生物标志物与丘脑亚核损伤的时空关系，并探索靶向干预时机。