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本文综述肝细胞癌（HCC）对靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂 TKI）和免疫治疗（如免疫检查点抑制剂 ICI）的耐药机制，涵盖肿瘤微环境（TME）、免疫逃逸、缺氧、代谢改变、基因突变等，探讨 ferroptosis、自噬等分子机制，为开发克服耐药策略提供依据。
肝细胞癌（HCC）是全球常见恶性肿瘤，死亡率高。尽管靶向治疗（如索拉非尼、仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂 TKI）和免疫治疗（如 PD-1/PD-L1 抑制剂等免疫检查点抑制剂 ICI）取得进展，但耐药问题显著限制疗效。
靶向治疗耐药机制
肿瘤内遗传异质性和癌症干细胞（CSCs）是关键。CSCs 可抵抗治疗压力并生成耐药克隆。索拉非尼通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）等通路发挥作用，但易出现表皮生长因子受体（EGFR）扩增、PI3K/AKT 和 Wnt/β-catenin 通路激活等耐药机制，且可富集肝 CSCs。仑伐替尼靶向 VEGF 和 FGF 信号，其耐药与 HGF/c-Met 通路激活、上皮 - 间质转化（EMT）及缺氧微环境中 HIF-1α/2α 上调相关。此外，ABC 转运蛋白（如 MRP1、MRP2）过表达可减少细胞内药物浓度，表观遗传调控（如 DNA 甲基化、Hippo 信号抑制）也参与耐药。
化疗耐药机制
多药耐药（MDR）常见，机制包括药物外排泵过表达、EMT、HIF-1α 激活和 DNA 损伤修复增强。例如，5 - 氟尿嘧啶（5-FU）耐药与 PI3K/PDK1/ROCK1 和 ERK 通路激活、CDK1 高表达有关；顺铂耐药涉及铜转运蛋白 CTR1 下调和 ATP7A/B、MRP2 等外排泵上调，同时 Wnt/β-catenin 和 Hippo 通路异常激活。
肿瘤微环境与免疫耐药机制
免疫治疗响应率仅 15%-20%，与 TME 复杂性相关。调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌 IL-10、TGF-β 等抑制性细胞因子，抑制效应 T 细胞功能。CD8+ T 细胞因持续抗原暴露而耗竭，表达 PD-1、CTLA-4 等抑制性受体。缺氧微环境通过 HIF-1α/2α 诱导 VEGF 表达和代谢重编程，促进乳酸积累和酸性环境形成，抑制 CD8+ T 细胞功能并上调 PD-L1。TAMs 还可通过分泌 CXCL1/2 增强肿瘤细胞干性，介导索拉非尼耐药。
其他关键机制
铁死亡是一种铁依赖的新型细胞死亡方式，索拉非尼可通过抑制 system Xc^- 诱导铁死亡，但耐药细胞通过 YAP/TAZ-SLC7A11 轴恢复谷胱甘肽合成。自噬具有双重作用，基础自噬抑制肿瘤，而治疗压力下激活的自噬可促进存活，如 MALAT1-miR-216b 轴通过调控自噬影响多药耐药。内质网应激（ERS）通过未折叠蛋白反应（UPR）激活自噬并抑制凋亡，增强耐药。非编码 RNA（ncRNAs）如 miR-221、lncRNA HOTAIR 和 circRNA-SORE 通过调控信号通路参与耐药，例如 YTHDF1 通过 m6A 修饰增强 NOTCH1 mRNA 稳定性，促进干细胞特性和耐药。
挑战与展望
当前研究多聚焦单一通路，需关注缺氧 - 免疫 - 代谢轴的交互作用。未来可通过 CRISPR 筛选鉴定耐药相关基因，开发多靶点药物（如同时抑制抗氧化和增强脂质过氧化的铁死亡诱导剂）、智能纳米药物和针对 CSCs 的疗法。3D 类器官药敏测试有助于个性化治疗策略制定，系统生物学方法将为克服 HCC 耐药提供新方向。
