7T多参数MRI联合线粒体动态变化揭示肌醇通过抑制线粒体分裂逆转三阴性乳腺癌紫杉醇耐药机制

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)紫杉醇(PTX)耐药难题，通过7T多参数MRI（DWI/DKI/CEST）动态监测肌醇(Inositol)治疗响应，结合线粒体形态学分析，首次证实肌醇通过抑制AMPK介导的线粒体分裂逆转耐药性。创新性发现肌醇使耐药肿瘤体积缩小51%(p<0.001)，MD/ADC值与Ki-67呈显著负相关(r=-0.975)，为TNBC耐药提供了新型代谢干预靶点和无创评估手段。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体-2表达，治疗选择有限，化疗仍是主要手段。然而高达90%的转移性TNBC患者会出现紫杉醇(PTX)耐药，导致治疗失败。近年研究发现线粒体分裂异常是多种癌症耐药的共同特征，而肌醇代谢紊乱与TNBC耐药密切相关。汕头大学医学院第二附属医院的研究团队创新性地将7T超高场多参数MRI与线粒体动态分析相结合，揭示了肌醇通过调控AMPK/线粒体分裂通路克服PTX耐药的新机制，相关成果发表于《Breast Cancer Research》。

研究采用三大关键技术：①建立PTX耐药4T1细胞系并通过小鼠皮下移植瘤模型构建耐药TNBC动物模型；②7T MRI多模态成像（包括扩散加权成像DWI、扩散峰度成像DKI和化学交换饱和转移CEST）动态监测治疗响应；③整合组织病理学（H&E/Ki-67染色）、Western blot检测p-AMPK表达及透射电镜观察线粒体形态。

【CEST成像证实肌醇肿瘤靶向性】
通过体外实验确定肌醇CEST信号最佳检测参数（饱和功率2.5μT，脉宽4s），发现其信号强度与浓度(p<0.01)和酸性环境(pH 6.2时信号达29.61%)正相关。体内实验显示肿瘤区CEST信号在给药1小时达峰值2.75±0.71%，显著高于基线1.80±0.33%(p=0.04)，证实肌醇能快速富集于肿瘤组织。

【多参数MRI早期预测疗效】
治疗21天后，PTX+肌醇组肿瘤体积(191.52±27.98 mm³)较PTX单药组(388.98±32.62 mm³)缩小51%(p<0.001)。DWI/DKI参数显示：PTX+肌醇组MD值在14天达峰值1.31±0.39，显著高于PTX组1.02±0.07(p<0.01)，且与Ki-67指数呈强负相关(r=-0.975,p<0.001)，表明水分子扩散增强早于体积缩小，可作为早期疗效标志物。

【组织病理验证治疗机制】
PTX+肌醇组Ki-67阳性细胞比例较PTX组降低37.5%(p<0.001)。Western blot显示该组p-AMPK表达(0.50±0.06)显著低于PTX组(0.60±0.05,p=0.04)。透射电镜观察到肌醇处理组线粒体长度(0.86±0.10μm)较PTX组(0.44±0.09μm)增加95%(p<0.001)，且与Ki-67指数负相关(r=-0.853)，证实肌醇通过抑制AMPK磷酸化维持线粒体完整性。

该研究首次阐明肌醇通过"AMPK-线粒体分裂-Ki-67"轴逆转TNBC耐药的分子机制，创新性地建立7T多参数MRI评估体系，其中MD和ADC值较传统体积测量提前7天预测疗效。局限性包括DKI空间分辨率不足(128×128矩阵)及未验证肌醇与免疫治疗的协同效应。未来研究可探索肌醇联合PD-1抑制剂在调节肿瘤免疫微环境中的作用，推动代谢干预-免疫治疗联合策略的临床转化。