综述：非病毒性癌症的免疫预防：早期干预的进展、挑战与策略

这篇综述深入探讨了免疫预防（Immunoprevention）在非病毒性癌症中的潜力，强调通过疫苗和免疫调节剂在癌前病变阶段激活宿主免疫应答（如CD8+ T细胞和NK细胞）以阻断肿瘤进展。文章系统分析了肿瘤相关抗原（TAA）和新抗原（Neoantigens）的筛选策略，并指出KRASG12D突变和Lynch综合征（LS）相关FSPs（Frameshift Peptides）等关键靶点。作者还探讨了疫苗平台（如mRNA技术）、免疫检查点抑制剂（ICI）及联合干预的临床前景，为高风险人群（如BRCA1/2携带者）的精准预防提供了理论框架。

　　

引言

癌症的发生与遗传和环境风险因素密切相关，而免疫系统在肿瘤起始和进展中扮演双重角色。免疫预防（Immunoprevention）通过疫苗或免疫调节剂在癌前阶段激活免疫应答，阻断肿瘤向侵袭性癌症转化。与针对已确诊癌症的免疫治疗不同，免疫预防更适用于高风险人群（如遗传突变携带者或癌前病变患者），其核心挑战在于靶向抗原的选择和免疫耐受的克服。

免疫系统在肿瘤发展中的作用

肿瘤免疫编辑分为三个阶段：

1. 清除阶段：先天和适应性免疫系统（如NK细胞和CD8⁺ T细胞）通过分泌穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzyme）清除异常细胞。
2. 平衡阶段：低免疫原性肿瘤细胞逃逸后与免疫系统形成动态平衡。
3. 逃逸阶段：肿瘤通过下调MHC I表达、招募调节性T细胞（Treg）或上调PD-L1等机制建立免疫抑制微环境。

抗原选择策略

肿瘤相关抗原（TAA）：如HER2在乳腺导管原位癌（DCIS）中过表达，MUC1在结肠腺瘤中异常糖基化，但其免疫原性受限于中枢耐受。
新抗原（Neoantigens）：由肿瘤特异性突变（如KRAS^G12D）或Lynch综合征（LS）中的移码肽（FSPs）产生，具有高免疫原性且无中枢耐受。例如，针对KRAS^G12D的疫苗在小鼠模型中减少80%肺腺癌负荷。

高风险人群的精准预防

• 遗传突变携带者：如BRCA1/2突变（同源重组修复缺陷）或MMR基因缺陷（LS）患者，其肿瘤具有特征性突变标签（如SBS3）。
• 癌前病变患者：如胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）或结直肠腺瘤。

临床前与临床研究进展

临床前模型：

• 在LS小鼠中，FSP疫苗联合阿司匹林显著延长生存期。
• KRAS^G12D疫苗通过Th1应答抑制肺癌发生。
  临床试验：
• MUC1疫苗在43.6%结肠腺瘤患者中诱导抗体反应（NCT00773097）。
• 针对LS的FSP疫苗（Nous-209）正在评估中（NCT05078866）。

技术挑战与未来方向

疫苗设计：mRNA平台因快速生产和多抗原编码优势成为热点。
联合策略：

• 免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）在肝硬化模型中阻断肝癌进展。
• 胆固醇代谢抑制剂增强KRAS疫苗疗效。
  新兴靶点：转座元件（TEs）衍生的“暗物质”抗原和非经典肽（如 cryptic peptides）为疫苗开发提供新思路。

结论

免疫预防通过早期干预高风险人群的癌前病变，有望大幅降低癌症发病率。未来需整合多组学数据优化抗原预测，并探索个性化联合策略以克服免疫逃逸。随着技术发展，非病毒性癌症的免疫预防或将成为肿瘤学领域的革命性突破。