综述：肝细胞癌耐药模型

这篇综述系统总结了肝细胞癌（HCC）耐药模型的建立方法与应用，涵盖传统细胞模型、患者来源模型（PDX）、三维模型、转基因模型及多药耐药模型，为探索耐药机制和逆转策略提供重要工具，尤其关注关键靶点如miR-27b、VEGFR2和通路如PI3K/AKT/NRF2的调控作用。

　　

肝细胞癌耐药模型的研究进展

引言

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的第二大原因，其治疗面临严峻的耐药挑战。尽管化疗、靶向治疗（如索拉非尼、乐伐替尼）及免疫检查点抑制剂等方案不断进步，但90%的患者因耐药导致治疗失败。耐药模型的建立成为揭示分子机制和开发逆转策略的核心工具。

传统耐药模型

基于商业化HCC细胞系（如HuH7、Hep3B）的传统模型通过梯度药物暴露构建。例如，多柔比星耐药Huh-7细胞中miR-215和miR-760的异常表达通过调控MALAT1/miR-3129-5p/Nova1轴促进耐药。索拉非尼耐药模型则发现ABCC5通过PI3K/AKT/NRF2通路激活耐药性，而CD24通过自噬调控增强耐药表型。乐伐替尼耐药模型中，EGFR-STAT3-ABCB1轴驱动的药物外排被证实为关键机制。

患者来源模型

患者来源的PDX模型通过移植耐药肿瘤组织至免疫缺陷小鼠，保留了原发肿瘤的基因谱和微环境特征。例如，SERCA抑制剂联合索拉非尼在PDX模型中显著抑制肿瘤生长，而CIC基因缺失导致ERK通路激活，提示瑞戈非尼的潜在疗效。此类模型虽成本高且周期长，但临床相关性显著优于传统模型。

三维与转基因模型

三维球体和类器官模型（如Huh7-LX2共培养球体）模拟了肿瘤异质性和干细胞特性，揭示EGFR/Lyn激酶联合抑制可克服耐药。CRISPR/Cas9技术构建的转基因模型（如NF1/DUSP9敲除）精准验证了乐伐替尼耐药中MAPK/MEK/ERK通路的调控作用。

多药耐药机制

多药耐药（MDR）模型通过药物梯度诱导或基因编辑（如ARID1A敲除）建立，证实钙信号（TRPC6）和糖代谢（PKM2-c-Myc）的交叉调控是耐药共性。裸鼠肝原位移植模型更接近临床HCC的生物学行为，为逆转策略提供可靠平台。

结论

多种模型的联合应用填补了基础研究与临床实践的鸿沟。未来需优化兔VX2模型等新型平台，并整合多组学数据以加速个体化治疗开发。耐药研究的核心在于靶向肿瘤微环境与关键通路（如HIF1α/STAT3），而PDX与类器官技术的结合将推动精准医学的突破。