综述：从实验室到临床：胃肠道干细胞在健康和疾病中的作用

这篇综述系统阐述了胃肠道（GI）各段（食管、胃、小肠和结肠）干细胞的异质性及其在组织稳态、修复和再生中的核心作用，重点探讨了Wnt/Notch信号通路、癌症干细胞（CSCs）和器官模型（如类器官）在疾病机制研究和治疗开发中的应用前景，同时指出当前干细胞疗法在临床转化中的挑战。

　　

食管干细胞

发育与稳态
食管上皮由前肠内胚层发育而来，经历从单层柱状到复层鳞状的结构转变。基底层的慢周期干细胞（表达SOX2）通过Wnt信号调控维持稳态，其命运决定受半桥粒（HDs）和机械转导影响。单细胞测序揭示这群细胞能分化为增殖性基底细胞和终末分化细胞，而Sox2缺失会导致稳态失衡。

疾病与治疗应用
食管癌干细胞（ECSCs）标志物ALDH1⁺和Lgr5⁺通过异常Wnt/Notch通路驱动治疗抵抗。创新疗法如负载脂肪干细胞（ADSCs）的透明质酸水凝胶可减少内镜术后狭窄，而间充质干细胞球（MSC-SPs）通过抑制纤维化改善放射性食管炎。

胃上皮干细胞

区域特异性与调控
胃窦部Lgr5⁺干细胞依赖Wnt信号进行对称分裂，而胃体部TFF2⁺/Troy⁺干细胞通过Notch/mTOR通路应答损伤。幽门螺杆菌（H. pylori）感染通过激活AID诱变和DNA甲基化促进Lgr5⁺干细胞扩增，进而引发胃癌。

治疗挑战
靶向胃癌干细胞（GCSCs）需克服其耐药性（如药物外排泵上调），目前尚无临床批准的干细胞疗法，但类器官模型为研究H. pylori与宿主互作提供了新平台。

小肠干细胞

双系统动态平衡
Lgr5⁺隐窝基底柱状（CBC）细胞负责日常更新，而Bmi1⁺储备干细胞在损伤时激活。潘氏细胞分泌Wnt3/Dll4构成干细胞微环境，线粒体功能障碍可导致克罗恩病复发相关的潘氏细胞异常。

炎症性肠病（IBD）突破
移植Lgr5⁺类器官可重建受损肠上皮（Yui等开创性研究），联合维生素D或靶向线粒体功能（如抗氧化通路）可能增强干细胞再生能力。

结肠干细胞

独特抗性与转化
结肠干细胞（CSCs）较小肠干细胞具有更强放疗抗性，其命运受GLI1⁺间充质细胞分泌的Wnt和基质硬度调控。炎症环境下Krt19⁺/Lgr5^-细胞可能引发结直肠癌。

微生物组互作
隐窝核心菌群直接调控干细胞功能，WFDC2⁺杯状细胞减少与IBD上皮重塑相关，提示菌群-干细胞轴为潜在治疗靶点。

未来展望

尽管类器官技术和信号通路研究取得进展（如YAP/TAZ介导的ECM重塑），但日本2025年临床指南仍未纳入干细胞疗法，凸显转化瓶颈。联合免疫调节与干细胞移植、探索表观遗传调控（如SATB2增强子重编程）可能是突破方向。