缺血性卒中中红细胞膜脂质稳态失衡：炎症与血栓形成的关键调控机制

为解决缺血性卒中（IS）病理机制中膜脂质代谢紊乱与炎症、血栓形成的关联问题，上海交通大学Bio-X研究院联合复旦大学闵行医院等团队通过非靶向脂质组学技术，系统分析了56例IS患者红细胞膜脂质谱。研究发现GPL（甘油磷脂）、LPL（溶血磷脂）显著减少，并揭示PLA2-GPL/LPL、PLC-IP3/DG和S1P-S1PRs三条通路协同调控IS的炎症与血栓进程，为拓展治疗窗口提供了新靶点。该成果发表于《Journal of Neuroinflammation》。

　　

缺血性卒中（IS）作为全球致残致死的主因之一，其病理机制中炎症与血栓的恶性循环仍是治疗难点。尽管现有溶栓疗法时间窗狭窄，但越来越多的证据表明，脂质代谢紊乱可能是驱动IS进展的"隐形推手"。红细胞膜脂质不仅维持细胞功能，更通过生物活性分子参与信号传导，然而其与IS的关联始终缺乏系统研究。

上海交通大学Bio-X研究院王倩、王丹丹团队联合复旦大学闵行医院郑岚课题组，在《Journal of Neuroinflammation》发表的研究首次绘制了IS患者红细胞膜脂质全景图谱。研究人员采用UHPLC-MS/MS（超高效液相色谱-串联质谱）对56例IS患者和55例健康对照的红细胞膜进行非靶向脂质组学分析，结合WGCNA（加权基因共表达网络分析）和qPCR验证，揭示了膜脂质稳态失衡通过三条关键通路调控IS病理进程的机制。

Impaired membrane lipids in ischemic stroke
研究发现IS患者红细胞膜中1392种脂质呈现特征性改变，其中226种显著下调的脂质主要集中于GPL和LPL类别。VIP（变量重要性投影）分析显示，贡献度前30的脂质中24种为GPL/LPL，且22种呈下降趋势，表明膜脂质损耗是IS的显著特征。

Disturbed glycerophospholipid metabolism
LPL/GPL比值分析显示，含SFA（饱和脂肪酸）或MUFA（单不饱和脂肪酸）的LPC/PC、LPE/PE比值显著降低，而PUFA（多不饱和脂肪酸）组分无变化。基因检测发现PLA₂G6表达下调，提示sn-2位PUFA水解受阻。PI（磷脂酰肌醇）类脂质总体减少17%，其下游产物IP₃（三磷酸肌醇）却升高29.3%，同时PLC（磷脂酶C）通路基因PLCB1、PLCG1及IP₃受体ITPR1/3表达抑制，表明PI-IP₃/DG（二酰基甘油）通路在IS亚急性期被反馈抑制。

Disturbed sphingolipid metabolism
鞘脂代谢呈现"两极分化"：含VLPUFA（超长链多不饱和脂肪酸）的Cer（神经酰胺）增加13.2%，而膜结合S1P（鞘氨醇-1-磷酸）降低24.7%，血浆S1P水平亦下降22.7%。基因分析显示SPHK2（鞘氨醇激酶2）和S1PR1/5（S1P受体）表达下调，且S1PR1/5与NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表）评分呈负相关，提示S1P-S1PRs信号受损可能加重神经功能缺损。

病理网络与临床意义
WGCNA分析将脂质划分为11个模块，其中黄色模块（富集PI/PA）、黑色模块（富集LPE/LPS）与血栓指标（MPAR最大血小板聚集率）及炎症指标（WBC白细胞计数）显著相关。值得注意的是，LPC/PC-SFA比值与淋巴细胞计数正相关，而S1P水平与WBC呈正相关，表明膜脂质通过调控免疫细胞功能参与血栓炎症的协同作用。

这项研究首次系统阐明了红细胞膜脂质稳态失衡通过PLA₂-GPL/LPL、PLC-IP₃/DG和S1P-S1PRs三条通路网络化调控IS血栓炎症的机制。特别重要的是，在IS亚急性期这些通路呈现整体抑制状态，可能是机体减轻病理损伤的自我保护反应。该发现不仅为IS提供了新的生物标志物体系（如Cer-VLPUFA和S1P），更提示动态调节脂质信号通路可能成为突破现有治疗时间窗的策略。例如，针对S1P-S1PRs通路的调节剂（如芬戈莫德）或可通过多靶点协同作用实现神经保护与抗血栓的双重效益。