抗生素给药方式对糖尿病足溃疡患者肠道菌群的影响：DFIATIM试验揭示β-内酰胺类药物的微生物组调控机制

针对糖尿病足感染(DFIs)治疗中抗生素给药方式对肠道菌群的影响机制不明的问题，捷克科学院团队通过DFIATIM试验，比较了β-内酰胺类药物(AMC/CTZ)间歇推注与持续输注对患者肠道微生物组的影响。研究发现两种给药方式虽未显著改变α/β多样性，但揭示了Enterococcus、Roseburia等标志菌群及ABC转运蛋白等代谢通路的特异性变化，为优化抗生素治疗方案提供了微生物组学依据。

　　

糖尿病足感染(DFIs)是糖尿病患者最严重的并发症之一，全球每年导致大量截肢病例。尽管β-内酰胺类抗生素是DFIs治疗的主力药物，但其不同给药方式（间歇推注bolus vs. 持续输注continuous）对肠道菌群的差异化影响尚未明确。肠道微生物组作为"第二基因组"，其紊乱不仅可能加剧糖尿病代谢异常，还可能通过"肠-皮肤轴"影响伤口愈合。这一领域的研究空白使得捷克科学院动物生理遗传研究所联合糖尿病中心的Chahrazed Mekadim团队开展了DFIATIM临床试验。

研究团队招募60例感染性糖尿病足溃疡(iDFUs)患者，随机接受阿莫西林/克拉维酸(AMC)或头孢他啶(CTZ)的两种给药方式治疗，并采集治疗前(V0)、住院7天(V2)和出院8周(V5)的粪便样本。通过16S rRNA基因测序和PICRUSt2功能预测，揭示了抗生素治疗对肠道微生物生态系统的深远影响。

关键技术方法
研究采用16S rRNA V4-V5区扩增子测序(Ion Torrent平台)分析肠道菌群组成，使用QIIME2和DADA2进行生物信息学分析。通过LEfSe识别差异菌属，PICRUSt2预测KEGG代谢通路。队列包含35例完成全程采样的iDFUs患者和17例无DFIs的糖尿病患者对照，所有样本经伦理审查(EudraCT 2019-001997-27)。

主要研究结果

肠道菌群多样性分析
α多样性指数显示，两种给药方式对菌群丰富度(Chao1)和均匀度(Shannon)均无显著影响，但患者组与对照组的Pielou均匀度存在差异。PCoA分析表明个体间差异远大于给药方式差异，提示基线菌群组成决定抗生素响应模式。

菌群组成变化
CTZ组双歧杆菌(Bifidobacterium)显著富集，而AMC推注组肠球菌(Enterococcus)丰度最高(较对照组高3.2倍)。持续输注CTZ后，大肠杆菌-志贺菌(Escherichia-Shigella)丰度显著增加，伴随脂多糖生物合成通路上调。LEfSe分析鉴定出Sellimonas、Lachnoclostridium等iDFUs相关标志菌，而对照组富含Roseburia等有益菌。

功能通路调控
推注给药显著激活"ABC转运蛋白"等膜转运通路，提示可能增加肠屏障通透性。持续输注组"胰岛素信号通路"和"支链氨基酸合成"通路显著改变，其中AMC持续输注组"胰岛素信号通路"活性较推注组高1.8倍(p=0.027)。

讨论与意义
该研究首次系统比较了β-内酰胺类抗生素不同给药方式对iDFUs患者肠道微生态的影响。虽然两种方式对菌群多样性影响相似，但功能分析揭示了重要差异：推注给药可能通过增加肠屏障通透性促进细菌易位，而持续输注更易干扰糖代谢相关通路。这些发现为临床决策提供了新视角——对于存在代谢紊乱的DFIs患者，需权衡抗生素给药方式对肠道功能的影响。

研究还建立了iDFUs特异的微生物组特征谱，包括Enterococcus等病原相关菌的富集和Roseburia等共生菌的耗竭。这些生物标志物未来或可用于预测治疗响应。值得注意的是，脂多糖生物合成通路与大肠杆菌-志贺菌丰度的正相关性，为理解DFIs中"肠-皮肤轴"的炎症传递机制提供了线索。

论文发表于《BMC Microbiology》的发现，不仅为优化DFIs抗生素治疗方案提供了微生物组学依据，更揭示了糖尿病并发症管理中"精准菌群调控"的新方向。未来研究可探索益生菌干预对给药方式特异性菌群紊乱的纠正作用，从而形成"抗感染-护菌群-促愈合"的综合治疗策略。