综述：核糖体翻译在干细胞及干细胞治疗中的新兴作用——一篇综述

这篇综述系统阐述了核糖体翻译调控在干细胞自我更新与分化中的核心作用，揭示了（mTORC1）、（eIF2α）等关键通路通过调节蛋白质合成速率和核糖体生物发生（ribosome biogenesis）维持干细胞稳态的分子机制，并探讨了线粒体核糖体翻译（mitochondrial ribosomal protein translation）对干细胞命运的调控潜力，为干细胞治疗（stem cell therapy）提供了新靶点。

　　

干细胞中的核糖体翻译调控

干细胞区别于普通体细胞的核心特征在于其自我更新和多向分化潜能。近年研究发现，核糖体在蛋白质合成过程中通过动态调控翻译水平，成为决定干细胞命运的关键开关。

静息期干细胞的低蛋白合成现象

胚胎干细胞（ESCs）和成体干细胞（如造血干细胞HSCs）普遍表现出全局性蛋白质合成速率降低的特征。小鼠胚胎干细胞（mESCs）中，未分化状态下mRNA与核糖体结合不足，多聚核糖体含量极低；而分化形成胚状体（EBs）时，会触发"合成代谢开关"，使蛋白质合成水平显著提升。类似地，造血干细胞（HSCs）的蛋白质合成速率仅为造血祖细胞的1/3，这种"节俭翻译"模式可能通过减少错误折叠蛋白积累来维持干细胞长期功能。

有趣的是，皮肤干细胞、肌肉卫星细胞甚至果蝇生殖干细胞（GSCs）都遵循这一规律。但肠道干细胞（ISCs）却呈现反常的高翻译速率，暗示不同干细胞可能存在组织特异性调控策略。

低翻译活性的维持机制

mTORC1信号的核心作用
人胚胎干细胞（hESCs）通过抑制mTORC1-p70 S6K通路维持低翻译水平。mTORC1通过磷酸化4E-BP（eIF4E结合蛋白）抑制翻译起始，而4E-BP1/2缺失会导致HSCs重建能力受损。在神经干细胞（NSCs）中，mTORC1过度激活会通过抑制4E-BP2促进神经元过早分化。

翻译起始调控
骨骼肌干细胞通过eIF2α磷酸化（p-eIF2α）抑制翻译起始复合体形成。转录因子YY2则通过调控Oct4等多能性因子表达，影响干细胞命运决定。甲基转移酶METTL16通过与eIF3α/β互作，在肝癌干细胞中维持特定mRNA的翻译起始。

高核糖体生物发生的悖论

尽管蛋白质合成水平低，干细胞却保持着活跃的核糖体生物发生。胚胎干细胞中核仁高度活跃，rDNA转录速率是分化细胞的2倍。这种"储备策略"使干细胞能快速响应分化信号：

• rDNA转录调控：转录因子UBF1、Oct4与rDNA启动子结合维持高转录。果蝇GSCs中，TAF1B/TAF1C/UDD复合物缺失会导致干细胞耗竭。
• 核糖体组装因子：核仁素（NS）、核磷蛋白（NPM1）等因子在多种干细胞中高表达。RSL24D1缺失会导致60S亚基组装缺陷，影响多能性维持。
• rRNA修饰：2'-O-甲基化（2'-O-me）和假尿苷化修饰动态变化。甲基转移酶METTL17稳定线粒体小亚基复合物，其缺失会使mESCs分化延迟。

分化过程中的层级翻译调控

干细胞分化伴随翻译程序的精确重编程：

• 早期神经分化阶段，LIN28通过募集RNA解旋酶增强特定mRNA翻译
• 核糖体蛋白RPL38选择性调控Hox基因翻译
• DEAD-box解旋酶DDX6通过溶解P小体释放被抑制的mRNA，促进多能性退出

线粒体翻译在代谢重编程中尤为关键。METTL8介导的mt-tRNA^Thr/Ser m³C修饰缺失会损害神经干细胞维持。NSUN3催化的tRNA^Met甲基化缺陷则导致线粒体呼吸链功能障碍，使mESCs向中内胚层分化偏移。

干细胞治疗的新靶点

核糖体异质性为疾病治疗提供新思路：

• 急性髓系白血病干细胞（LSCs）中rRNA 2'-O-me动态变化调控自我更新
• 靶向WD重复域蛋白WDR12可抑制胶质母细胞瘤干细胞的核糖体成熟
• 氨基卟啉纳米颗粒通过光动力疗法破坏癌干细胞核糖体

值得注意的是，外源核糖体植入可诱导体细胞重编程为多能状态，这为再生医学开辟了新途径。未来通过合成生物学手段定制核糖体组分，或将成为精准调控干细胞命运的有力工具。

展望

随着单细胞测序等技术的发展，核糖体异质性在干细胞时空特异性调控中的作用将更加明晰。如何靶向特定核糖体亚型调控干细胞命运，以及线粒体翻译与表观遗传的交叉调控机制，将成为未来研究重点。这些发现不仅深化了对干细胞生物学的理解，也为退行性疾病和癌症治疗提供了全新干预策略。