综述：糖尿病人群中胰腺癌的早期诊断与治疗靶向：生物标志物筛查策略的综合评述

（编辑推荐）本综述系统探讨了胰腺导管腺癌（PDAC）与糖尿病（DM）的双向致病关联，聚焦共享病理机制（如高血糖、IGF-1信号、胰岛素抵抗）及早期筛查策略（CA19-9、CA125等生物标志物），提出整合代谢干预与靶向治疗可改善糖尿病相关PDAC患者的临床预后。

　　

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，全球年新增病例超50万例，5年生存率不足10%。其高死亡率与诊断延迟密切相关，而糖尿病（DM）作为明确风险因素，与PDAC形成复杂双向关联——约50-74%的PDAC患者伴随新发糖尿病（PC-NODM），同时糖尿病患者PDAC风险增加2-6倍，尤其新发糖尿病（NOD）患者风险激增至6-8倍。

胰腺癌导致3C型糖尿病

PDAC通过多重机制诱发胰腺源性糖尿病（T3cDM）：

1. 胰腺多肽（PP）异常：头颈部PDAC患者餐后PP分泌显著降低（P<0.01），破坏糖代谢调控；
2. β细胞功能障碍：与非肥胖型NOD患者相比，PDAC-DM患者胰岛素/C肽分泌减少，提示β细胞损伤是核心机制；
3. 肿瘤旁分泌效应：PDAC分泌的循环蛋白（如S100A8）通过PI3K/Akt/FoxO1通路加剧胰岛素抵抗。

糖尿病促进胰腺癌的机制

高血糖驱动恶性转化

持续高血糖通过晚期糖基化终产物（AGEs）-RAGE轴激活NF-κB，诱发氧化应激和DNA损伤。动物模型显示AGEs可加速胰腺上皮内瘤变（PanIN）向PDAC演进（Menini et al.）。高血糖还通过TGF-β通路促进上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤干细胞特性。

IGF-1信号异常

PDAC中IGF-1受体（IGF-1R）高表达与不良预后相关。高胰岛素血症通过抑制IGF结合蛋白，释放游离IGF-1激活MAPK/PI3K通路，促进细胞增殖（RR=1.94, 95%CI:1.66-2.27）。

炎症微环境重塑

糖尿病患者的慢性低度炎症状态（IL-6/TNF-α升高）激活胰腺星状细胞，导致纤维化基质沉积。丹麦25万人队列研究证实，胰腺炎病史使PDAC风险增加35%。

生物标志物筛查策略

诊断标志物

• CA19-9：敏感性79%，但Lewis抗原阴性患者需联用DUPAN-2（日本研究）；
• 外泌体Glypican-1：早期诊断特异性达100%；
• ctDNA甲基化模型：Mayo Clinic研究显示76%敏感性。

预后标志物

CA125>22 U/mL预示肝转移风险（AUC=0.81），而术前CEA升高与术后复发显著相关（HR=1.66）。

治疗干预新方向

1. 二甲双胍：通过AMPK/mTOR抑制肿瘤生长，但需RCT验证；
2. CAR-T疗法：靶向M2巨噬细胞改善免疫微环境；
3. 代谢联合治疗：GLP-1受体激动剂与化疗联用可协同抑制PDAC进展。

结论

整合多组学生物标志物（如CA19-9+ctDNA）与AI辅助影像筛查，结合代谢干预（如二甲双胍），有望突破糖尿病相关PDAC早期诊断与治疗的瓶颈。未来需聚焦KRAS^G12D突变与糖尿病交互作用的分子机制研究。