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为探究 GIPR 激动剂对心脏代谢疾病（CMDs）的作用，研究人员利用孟德尔随机化（MR）分析其与 23 种 CMDs 的因果关系，结合中介分析探索炎症标志物作用。发现 GIPR 激动剂可降低 14 种 CMDs 风险，Flt3L 介导其对心绞痛和心肌梗死的保护作用，为 CMD 治疗提供新方向。
在代谢性疾病与心血管健康领域，围绕降糖药物对心脏代谢的影响一直是研究热点。目前，GLP-1R 激动剂虽已在糖尿病和肥胖治疗中占据重要地位，但其单一靶点的局限性逐渐显现，且部分患者无法通过该类药物实现血糖和体重管理目标。与此同时，GIPR 作为另一个重要的肠促胰岛素受体，其激动剂的治疗潜力长期存在争议，尤其是在心脏代谢疾病（CMDs，包括糖尿病、肥胖、心血管疾病等）中的作用机制尚未明确。此外，慢性炎症在 CMDs 的发生发展中扮演关键角色，循环炎症因子的失调与多种代谢紊乱密切相关，但 GIPR 激动剂是否通过调控炎症通路发挥作用仍需深入探究。
为填补这些研究空白，华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究人员开展了一项基于遗传学的研究，相关成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》。
研究团队采用两样本孟德尔随机化（MR）分析，以遗传变异作为工具变量，探究 GIPR 激动剂与 23 种 CMDs 的因果关系，并通过两步中介分析筛选潜在的炎症介导生物标志物。研究数据主要来源于 DIAGRAM Consortium 的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据（包含 428,452 例 2 型糖尿病病例和 2,107,149 例对照）、FinnGen 项目数据库及其他 GWAS 研究，覆盖欧洲 ancestry 人群。
研究结果
GIPR 激动剂对心脏代谢疾病的保护作用
通过筛选与 GIPR 基因区域（Chr19:46,171,479–46,186,980）相关的 17 个单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，研究发现 GIPR 激动剂的遗传模拟（对应 HbA1c 降低 1 mmol/mol）与 14 种 CMDs 风险降低显著相关，包括肥胖（OR=0.474）、高血压（OR=0.728）、非酒精性脂肪肝（NAFLD，OR=0.135）、冠状动脉粥样硬化（CORATHER，OR=0.650）、心肌梗死（MI，OR=0.986）等。
炎症介质 Flt3L 的中介作用
对 91 种循环炎症因子的分析显示，GIPR 激动剂可显著降低 Fms 相关酪氨酸激酶 3 配体（Flt3L）水平（β=-1.029）。进一步中介分析表明，Flt3L 部分介导了 GIPR 激动剂对心绞痛和心肌梗死的保护效应，分别解释 15.49% 和 16.71% 的风险降低，OR 值分别为 0.997（P=0.0048）和 0.998（P=0.0077）。
敏感性分析与研究稳健性
采用逆方差加权（IVW）法作为主要分析方法，并通过 Cochran’s Q 检验、MR Egger 回归和 MR-PRESSO 分析评估异质性和水平多效性，结果显示研究结果具有较好的稳健性，未发现显著的混杂偏倚或异常值影响。
研究结论与意义
本研究首次通过孟德尔随机化方法系统验证了 GIPR 激动剂对多种心脏代谢疾病的因果保护效应，并揭示 Flt3L 作为关键炎症中介因子的作用机制。这一发现不仅为 GIPR/GLP-1R 双靶点激动剂（如 tirzepatide）的临床应用提供了遗传学证据支持，也为开发靶向炎症通路的新型治疗策略开辟了方向。未来需进一步通过纵向研究和临床试验验证 GIPR 激动剂的长期安全性和疗效，尤其是在不同人群中的适用性，以及 Flt3L 作为治疗靶点的潜力。研究结果为代谢性疾病与心血管疾病的交叉领域提供了新的研究视角，有望推动 “代谢 - 炎症 - 心血管保护” 机制的深入解析和转化医学发展。
